[304]. В мир ситуативных и зачастую отчаянных противораковых стратегий наконец пришли стандарты и согласованность.
Зимой 1957 года рабочая группа по лейкемии запустила очередной проект, модификацию первого. На этот раз одна группа больных получала комбинированное лечение двумя препаратами, а две другие группы – только одним из них. Таким образом, перед исследованием ставили еще более четкий вопрос, потому и ответ получили еще нагляднее. Каждое из лекарств по отдельности давало очень слабый эффект: ремиссия достигалась всего в 15–20 % случаев. Однако при совместном применении метотрексата и 6-МП этот показатель подскакивал до 45 %.
Следующий протокол химиотерапии, запущенный в испытание в 1959-м, ступал на более опасную территорию. Все пациенты получали оба препарата до достижения полной ремиссии, затем одна группа продолжала лечение еще несколько месяцев, а вторая получала плацебо. И снова выявилась та же закономерность: в группе более агрессивного лечения ответ был стабильнее.
Проводя испытание за испытанием, рабочая группа по лейкемии медленно, но неуклонно продвигалась вперед – точно постепенно распрямляющаяся пружина. За шесть лет исследователи пришли к тому, чтобы давать пациентам не одно и не два, а четыре лекарства – чаще последовательно. К зиме 1962 года направление наступления на лейкозы определилось окончательно. Если два лекарства лучше, чем одно, а три лучше, чем два, то что будет, если давать четыре препарата одновременно — как при туберкулезе?
И Фрай, и Фрайрайх где-то на уровне подсознания чувствовали, что все исследования неизбежно приведут именно к этому, и тем не менее месяцами ходили вокруг да около. “Сопротивление будет яростным, – говорил Фрайрайх (к тому времени лейкозное отделение прозвали в НИО лавкой мясника[305]). – Идея испробовать на детях три или четыре крайне цитотоксичных вещества казалась жестокой и безумной. Даже Зуброду было не под силу убедить консорциум пойти на это. Никому не хотелось превращать Национальный институт онкологии в Национальный институт забоя людей” [306].
Первая победа
… Но я подписываюсь под той точкой зрения, что слова наделены могущественным смыслом, явным и скрытым.
У слова “война” уникальный статус, и оно означает нечто совершенно особенное. Оно подразумевает, что молодых людей ставят под угрозу смерти или тяжкого ранения. Такую метафору негоже применять к научным исследованиям – особенно во время войны настоящей. Национальные институты здоровья – сообщество ученых, призванное добывать знания ради улучшения здоровья людей. Это великая работа, а не война.
В самый разгар мучительных раздумий об использовании четырехкомпонентной химиотерапии Фрай и Фрайрайх узнали потрясающую новость. Всего через несколько дверей от кабинета Фрайрайха два исследователя, Чиуминь Ли и Рой Герц, экспериментировали с еще более редкой болезнью, чем лейкемия, – с раком плаценты. Хориокарцинома разрастается из ткани плаценты при патологической беременности, а затем быстро и смертоносно метастазирует в легкие и мозг. В таких ситуациях опухоль становится двойной трагедией: патологическая беременность осложняется смертельной опухолью – рождение превращается в смерть.
Если в 1950-е химиотерапевты считались в медицинских сообществах изгоями, то Ли был изгоем из изгоев[308]. Он приехал в Соединенные Штаты из Мукденского университета в Китае, недолго проработал в нь10-йоркской Мемориальной больнице, а потом, стараясь укрыться от призыва на корейскую войну, устроился на два года к Герцу помощником акушера. Ли интересовался исследовательской работой (или изображал интерес к ней), однако считался “интеллектуальным бродягой”, не способным посвятить себя какому-то одному предмету или плану. Но его актуальный план состоял в том, чтобы залечь на дно в Бетесде, пока идет война.
Однако начавшееся для Ли притворством превратилось в итоге в настоящую одержимость. Перемена произошла за один-единственный вечер в августе 1956-го, когда его неожиданно вызвали на работу, чтобы медикаментозно стабилизировать женщину с метастатической хориокарциномой. Болезнь настолько захватила ее организм, что прямо на глазах у Ли пациентка за три часа истекла кровью. Чиуминь слышал об антифолатах Фарбера и инстинктивно связал быстро делящиеся лейкозные клетки в костном мозге бостонских детей и быстро делящиеся клетки плаценты у женщин Бетесды. Никто и никогда не пробовал лечить хориокарциному антифолатами… Но вдруг они хоть на какое-то время сдержат ее взрывное рассеивание по организму – подобно тому, как приостанавливали развитие агрессивного лейкоза?
Ли не пришлось долго ждать. Через несколько недель после первого случая в отделение поступила еще одна молодая пациентка, Этель Лонгория, пребывавшая в таком же ужасающем состоянии, что и первая. Опухоли разрослись в ее легких огромными кровоточащими гроздями. Остановить кровопотерю никак не получалось. “Она так стремительно истекала кровью, – вспоминал гематолог, – что мы решили вливать ей эту кровь обратно. [Врачи] спешно установили трубки, которые собирали вытекавшую из пациентки кровь и закачивали ее обратно”[309]. (В этом решении просматривался характерный стиль Национального института онкологии. Переливание больному вытекающей из его опухоли крови где угодно сочли бы мерой экстраординарной и даже отвратительной, но в НИО такая стратегия – да любая стратегия – была в порядке вещей.) “Пациентку стабилизировали и начали лечение антифолатами. Врачи ввели первую дозу и разошлись, не рассчитывая, что пациентка доживет до утра. В НИО никогда ни на что не рассчитывали. Просто ждали, наблюдали и принимали сюрпризы по мере их поступления”.
Этель Лонгория не сдавалась. Во время утреннего обхода она была все еще жива, дышала медленно, но глубоко. Кровотечение уменьшилось, и врачи посчитали возможным ввести еще несколько доз антифолата. В конце четвертого раунда химиотерапии Ли и Герц ожидали увидеть небольшие изменения размеров опухолей. Однако реальная картина их просто ошеломляла. “Опухолевые массы исчезли, рентген грудной клетки показал улучшения, пациентка выглядела нормально”, – писал Фрайрайх. Уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), гормона, вырабатываемого клетками этой опухоли, стремился к нулю. От новообразований ничего не осталось. Никто никогда не видел подобного результата. Решив, что рентгеновские снимки кто-то перепутал, Ли и Герц проверили легкие еще раз – и результат подтвердился. Метастатическая солидная опухоль исчезла в результате химиотерапии. В порыве ликования Ли и Герц кинулись публиковать свои наблюдения[310].
Однако все это благополучие омрачал один нюанс – столь маленький, что от него хотелось отмахнуться. Клетки хориокарциномы вырабатывают специфический гормон, ХГЧ – маркерный белок, уровень которого можно измерить высокочувствительным анализом крови (его разновидность используют в тестах на беременность). В самом начале экспериментов Ли решил по уровню этого гормона отслеживать ответ болезни на лечение метотрексатом [311]. Количество ХГЧ в крови четко отражало изменения, происходящие с раком.
Проблема же состояла в том, что после проведения запланированного курса химиотерапии уровень ХГЧ упал до ничтожно малых значений, однако, к великой досаде Ли, так и не достиг нормы. Ли еженедельно повторял измерения у себя в лаборатории, однако ничего не менялось: крохотный зазор в значениях не исчезал.
Этот показатель постепенно превратился для него в навязчивую идею. ХГЧ в крови служил признаком рака, и если он там оставался, значит, полагал Ли, оставался и рак – прятался где-то в теле, даже когда видимых опухолей уже не находили. Поэтому, игнорируя любые свидетельства исчезновения новообразований, Ли не считал своих пациенток выздоровевшими. Складывалось впечатление, что он лечит уже не людей, а числа в анализе: не обращая внимания на дополнительную токсичность очередных раундов химиотерапии, Ли упорно вводил больным дозу за дозой с целью достичь нулевого уровня ХГЧ.
Узнав о подходе Ли, руководители НИО пришли в ярость: они считали, что те пациентки уже исцелились от рака. Видимых опухолей у них не фиксировали, и пичкать их дополнительными дозами высокотоксичных химиопрепаратов было сродни сознательному отравлению с непредсказуемым исходом. Ли и так слыл отступником-иконоборцем, но в этот раз, по мнению руководства, он зашел слишком далеко. В середине июля его вызвали на ковер и тут же уволили.
“Ли обвинили в экспериментировании на людях, – рассказывал Фрайрайх. – Но что уж тут, мы все экспериментировали: Том [Фрай], Зуброд, да и остальные. Не экспериментировать означало следовать старым правилам, то есть полностью бездействовать. Ли не был готов сидеть сложа руки, наблюдать и ничего не делать. Вот его и уволили – за то, что он следовал своим убеждениям, за то, что действовал”[312].
Фрайрайх и Ли вместе проходили ординатуру в Чикаго. В НИО между ними, двумя отщепенцами, успела завязаться дружба. Услышав про увольнение Ли, Фрайрайх немедленно помчался к другу и попытался утешить его, однако это не помогло[313]. Через несколько месяцев Ли уехал в Нью-Йорк, снова найдя работу в Мемориальном онкологическом центре Слоана – Кеттеринга. В НИО он больше никогда не возвращался.
Но на этом история не закончилась. Как и предвидел Ли, после нескольких дополнительных доз метотрексата уровень отслеживаемого гормона все-таки упал до нуля. Пациентки закончили добавочные раунды химиотерапии. А через какое-то время начала вырисовываться четкая закономерность. У женщин, прекративших лечение раньше, неизбежно возникали рецидивы, зато у пациенток, получавших дополнительное лечение по протоколу Ли, рак не проявлялся даже спустя месяцы после отмены метотрексата.