Так Ли установил фундаментальный принцип онкологии: рак требует длительного систематического лечения даже после исчезновения всех его видимых проявлений. Уровень ХГЧ – гормона, выделяемого хориокарциномой, – ив самом деле оказался ее идеальным маркером. В последующие десятилетия испытания вновь и вновь подтверждали этот принцип. Однако в 1960-е онкология оказалась еще не готова принять его. Лишь через годы после опрометчивого увольнения Ли до правления НИО дошло, что пациентки, которых опальный врач лечил по удлиненному протоколу, забывали о раке навсегда. Стратегия, стоившая Чиуминю Ли работы, в итоге привела к первой безоговорочной победе химиотерапии над раком у взрослых.
Мыши и люди
Модель – это ложь, которая помогает увидеть правду.
Эксперименты Ли с хориокарциномой послужили для Фрая и Фрайрайха философским побуждением к действию. “Клинические исследования – дело безотлагательное”, – утверждал Фрайрайх [315]. Для больного лейкемией ребенка даже неделя промедления означала разницу между жизнью и смертью. Академическое занудство консорциума по лейкемии – настойчивое требование поступательно и систематически тестировать одно сочетание препаратов за другим – теперь так же поступательно и систематически выбешивало Фрайрайха. Одобряя испытания трехкомпонентных режимов, группа по лейкемии настаивала на необходимости проверить “все возможные сочетания трех препаратов, а потом перейти ко всем возможным сочетаниям четырех, с разными дозами и схемами применения для каждой комбинации”[316]. Фрайрайх решительно возражал: двигаясь с такой скоростью, можно и за десятки лет не обеспечить прорыва в лечении лейкозов. “Палаты были забиты умирающими детьми. Ребенок с тремя сотнями лейкоцитов в крови, привезенный в больницу вечером, не доживал до утра. <…> И я был тем, кого посылали потом общаться с родителями. Попробуйте объяснить Зубродову стратегию последовательных, систематических и объективных испытаний женщине, дочь которой только что впала в кому и умерла”, – вспоминал Фрайрайх[317].
Количество возможных комбинаций и доз увеличилось, когда в 1960-х в клиническом центре НИО появилось свежее противоопухолевое лекарство – винкристин. Новобранец был ядовитым растительным алкалоидом, который получали из мадагаскарского барвинка – стелющегося, похожего на сорняк многолетника с фиолетовыми цветами и стеблями в виде длинных перевитых плетей. (Слово “винкристин” происходит от первого латинского названия этого растения, Vinca rosea, а vinca означает “связывать”.) Винкристин обнаружила в 1958 году фармкомпания Eli Lilly в ходе собственной программы по поиску лекарственных средств[318]. Эта инициатива предполагала перемалывание тонн растительного сырья и проверку полученных экстрактов во всевозможных биологических экспериментах. Хотя изначально винкристин предназначался для лечения диабета, оказалось, что даже в малых дозах он убивает лейкозные клетки. Быстро делящиеся клетки, и лейкозные в том числе, вынуждены интенсивно выстраивать в своей цитоплазме специальный каркас из белковых структур, называемых микротрубочками. Этот динамичный каркас – веретено деления – обеспечивает расхождение хромосомных наборов по дочерним клеткам во время деления. Винкристин связывает белок микротрубочек, блокируя их сборку, а без веретена хромосомы не могут разойтись – кажется, в названии лекарства случайно оказался зашифрован этот механизм.
Когда в копилку лекарственных средств добавился еще и винкристин, борцы с лейкемией столкнулись с парадоксом избытка: как объединить в одну эффективную терапевтическую схему четыре независимо действующих вещества – метотрексат, преднизон, 6-МП и винкристин? И вообще, учитывая высокий потенциал токсичности каждого из них, можно ли найти сочетание, которое уничтожит лейкемию, но не ребенка?
Если всего два лекарства порождали десятки экспериментальных вариантов, то с четырьмя консорциум мог бы потратить на проведение всех необходимых испытаний даже не 50, а 150 лет. Пополнивший тогда кадры НИО Дэвид Натан вспоминал потом ступор, в который повергла всех лавина новых препаратов: “Фрай
и Фрайрайх просто брали и по-разному комбинировали любые доступные лекарства. <…> Число возможных сочетаний, доз и терапевтических схем для четырех или пяти препаратов стремилось к бесконечности. Исследователи могли бы трудиться годами, подбирая лучшие режимы”[319]. Последовательный, систематический и объективный подход Зуброда зашел в тупик. Реальность требовала совершенно противоположного – интуитивного прыжка наугад в бездну смертоносных препаратов.
Выход из тупика Фраю и Фрайрайху указал ученый из Алабамы, Говард Скиппер – педантичный и тихий исследователь, называвший себя “мышиным доктором”[320]. В НИО Скиппер был белой вороной. Если считать лейкемию модельным раком, то Скиппер занимался моделированием модельного рака – искусственно индуцировал и затем изучал лейкемию у мышей. Он использовал особую клеточную линию, L-1210 – способную расти на чашках Петри культуру клеток мышиного лимфоидного лейкоза. Введение лабораторным мышам этой культуры вызывало у них лейкоз (процесс назвали “приживлением” – за сходство с пересадкой нормальной ткани от одного животного к другому).
Скиппер привык видеть в раке не болезнь, а абстрактную математическую сущность. Подсаженные мышам клетки L-1210 делились безудержно, порой дважды в сутки – пугающая скорость даже для рака. Одиночная лейкозная клетка, подсаженная живой мыши, таким образом, воспроизводилась в безумной прогрессии: 1, 4, 16, 64, 256,1024, 4096,16 384, 65 536, 262 144,1 048 576… – и так до бесконечности. За 16–17 дней одна-единственная клетка могла дать два с лишним миллиарда потомков, что превышало общее число клеток крови у мыши.
Скиппер обнаружил, что химиотерапия способна останавливать такое агрессивное клеточное деление у мышей. Методично фиксируя картину жизни и смерти лейкозных клеток на фоне применения разных препаратов, Скиппер сделал два ключевых вывода[321].
Во-первых, химиотерапия убивала при каждом применении фиксированный процент злокачественных клеток вне зависимости от их общего числа в организме. Для каждого лекарства этот процент был величиной уникальной и принципиально важной. Другими словами, если взять мышь со 100 тысячами лейкозных клеток и применить вещество, убивающее за один раунд терапии 99 % этих клеток, то каждый новый раунд будет убивать по 99 % от их остатка, который с каждым разом будет все меньше и меньше: 100 ооо… юоо… ю… – и, наконец, после четвертого раунда сведется к нулю. Получается, уничтожение лейкемии проходило в несколько итераций. Этот повторный процесс напоминал схватку со сказочным чудовищем, которое разрубают пополам, потом рубят пополам каждую половину, а их еще пополам, и так далее…
Во-вторых, в сочетаниях лекарства работали синергично, усиливая действие друг друга. Поскольку разные средства задействовали разные механизмы развития лекарственной устойчивости и повреждали разные клеточные звенья канцерогенеза, их сочетание убивало больше злокачественных клеток и резко понижало шансы оставшихся обзавестись резистентностью. Потому два лекарства обычно оказывались лучше одного, а три – лучше двух. Быстрым чередованием нескольких препаратов за несколько повторных циклов химиотерапии Скипперу удавалось излечивать модельных грызунов от лейкоза.
Эти наблюдения Скиппера привели Фрая и Фрайрайха к закономерному, хотя и пугающему заключению. Если человеческая лейкемия похожа на мышиную модель Скиппера, то детей надо лечить только по многокомпонентным протоколам и несколькими курсами. “Максимально возможную, цикличную, интенсивную, упреждающую”[322] химиотерапию нужно было проводить с почти безжалостной, непреклонной настойчивостью, доза за дозой, доза за дозой, расширяя пределы переносимости. Останавливаться было непозволительно даже после того, как лейкозные клетки исчезали из крови и дети, казалось бы, вылечивались.
Фрайрайх и Фрай теперь были готовы совершить тот интуитивный судьбоносный прыжок в бездну. Они решили испробовать схему, сочетающую сразу четыре лекарства: винкристин, аметоптерин, меркаптопурин и преднизон. Из первых букв этих слов и составили название схемы – ВАМП.
Название это несло в себе несколько намеренно вложенных либо просто побочных смыслов. Слово vamp в английском может означать много чего. Из глаголов это будет, например, “импровизировать” или “латать”; “собирать что-то воедино из кусочков”, которые в любую секунду могут рассыпаться. Из существительных – “коварная соблазнительница”, которая много обещает, но этим все и исчерпывается; а еще – “носок ботинка”, то есть та его часть, на которую приходится вся ударная сила при пинке.
ВАМП
Доктора – это те, кто прописывают лекарства, о которых мало знают, чтобы лечить болезни, о которых они знают еще меньше, у людей, о которых они не знают вообще ничего.
Если мы не убивали опухоль, то убивали пациента.
ВАМП, эта высокодозная, четырехкомпонентная, опасная для жизни химиотерапия, может, и имела для Скиппера, Фрая и Фрайрайха несомненный смысл, но многим их коллегам подобная затея казалась ужасающей. Фрайрайх наконец решил обратиться к Зуброду: “Я хочу пролечить их полными дозами винкристина и аметоптерина в сочетании с 6-МП и преднизоном”