[354]. Однако у пациентов Жильбера, как правило, случались рецидивы, причем чаще в узлах, прилегающих к зоне облучения. В клинике при Торонтском университете канадский хирург Вера Питерс продолжила исследования Жильбера и реализовала его идею расширить зону облучения. Ее стратегия, названная облучением расширенного поля, предполагала воздействие не на единичный пораженный узел, а на область, охватывающую и соседние, функционально связанные с ним лимфоузлы. В 1958 году, анализируя результаты радиотерапии группы своих пациентов, Питерс заметила, что широкопольное облучение значительно увеличивало долгосрочную выживаемость людей с ранними стадиями болезни Ходжкина[355]. Но ее данные были ретроспективными, основанными на анализе историй болезни пациентов уже после лечения. Ей нужен был более строгий с научной точки зрения эксперимент – рандомизированное клиническое исследование. (Ретроспективные данные могут быть необъективны хотя бы потому, что врач сам подбирает для того или иного метода лечения более перспективных больных или же учитывает только лучшие результаты.)
Каплан независимо от Питерс пришел к мысли, что облучение расширенного поля способно продлить безрецидивный период, а может, и излечить пациентов с ранними стадиями болезни Ходжкина. Однако у него не было никаких формальных доказательств. В 1962 году, поддавшись подстрекательству одного из студентов, Генри Каплан наконец решился эти доказательства собрать.
Спланированные им испытания считаются классическим примером грамотного дизайна исследования[356]. На первом этапе, Li, Каплан набрал две равные по численности группы пациентов, одной из которых проводили облучение расширенного поля, а Другой – лишь вовлеченного (пораженного лимфомой). По результатам терапии он построил графики безрецидивной выживаемости, которые дали однозначный ответ: облучение расширенного поля – или, по выражению одного врача, “тщательная радиотерапия”[357] – резко снижало частоту рецидивов болезни Ходжкина.
Однако Каплан понимал, что это не означает окончательного излечения, и двинулся дальше[358]. Через два года коллектив Стэнфорда настроил систему на облучение обширной области, включающей лимфатические узлы вокруг аорты – крупного кровеносного сосуда, дугой выходящего из сердца. И здесь они внедрили инновацию, ставшую залогом их успеха. Каплан знал, что лучевая терапия способна помочь лишь пациентам с ограниченной, локальной формой болезни. Для оценки истинной эффективности радиотерапии ему нужна была столь же ограниченная выборка пациентов, у которых болезнь затронула лишь несколько смежных лимфоузлов. Чтобы исключить из испытания больных с лимфомой, распространившейся дальше, он разработал серию интенсивных тестов для более точного определения стадии заболевания. Туда входили анализы крови, тщательный осмотр, процедура под названием лимфангиография (примитивный предшественник компьютерной томографии лимфатической системы) и биопсия костного мозга. Но даже это не удовлетворяло Каплана: перестраховываясь, он начал проводить диагностические операции на брюшной полости с биопсией расположенных в ней узлов.
Дозы радиации стали угрожающе высоки, однако росли и отклики на лечение. Каплан документировал все более и более длительные интервалы ремиссий, растягивающиеся на долгие месяцы, а то и годы. Когда первая группа пациентов прожила пять лет без рецидивов, появилась надежда, что кого-то из них широкопольное облучение вылечило окончательно. Экспериментальная идея Каплана наконец-то пробилась из складских задворок Сан-Франциско в мейнстрим клинического мира.
Но разве Холстед не проиграл, поставив на тот же принцип? Разве радикальная хирургия не попала в силки той же логики, требуя удаления все больших и больших областей и войдя в итоге в фатальный штопор? Почему же Каплан преуспел там, где Другие провалились?
Во-первых, потому что он тщательно отбирал для лучевой терапии людей с ранней стадией болезни, не жалея сил на точную диагностику. Жестким сужением круга участников исследования Каплан значительно повысил шансы на успех.
Во-вторых, он победил потому, что выбрал подходящий недуг. Лимфома Ходжкина по большей части не распространяется далеко. “Все попытки лечения болезни Ходжкина, – подметил обозреватель New England Journal of Medicine в 1968-м, – исходили из предпосылки, что в значительной доле случаев [болезнь] локальна”[359]. Каплан отнесся к биологическим особенностям лимфомы Ходжкина максимально серьезно. Если бы она распространялась по организму не так предсказуемо, да еще и со скрытыми очагами, как, например, нередко делает рак молочной железы, то стратегия Каплана, невзирая на всю ее тончайшую проработанность, была бы обречена на провал. Вместо того чтобы пытаться приспособить заболевание под метод лечения, Каплан сумел привязать метод лечения к подходящей болезни.
Этому простейшему принципу – подгонке метода терапии под конкретную разновидность и стадию рака – наконец начали отдавать должное в клинической онкологии. Каплан осознал, что ранние, местные стадии рака зачастую принципиально отличаются от рака, успевшего распространиться и дать метастазы, даже если речь идет об одной и той же форме болезни. Сотни случаев, отнесенных по патологическим признакам к болезни Ходжкина, были сотнями вариаций на одну тему. Каждое заболевание оказывалось чем-то вроде личности с уникальными чертами характера и поведением. А биологическая разнородность требовала и разнородности медицинской: нельзя применять одно и то же лечение ко всем случаям без разбора. Хотя Каплан еще в 1963 году вывел этот принцип и проиллюстрировал его на примере болезни Ходжкина, новое поколение онкологов шло к нему еще несколько десятилетий.
Армия на марше
Теперь мы – армия на марше.
Следующий шаг – полное излечение – уже не за горами.
Роль агрессивной множественной лекарственной терапии в обеспечении долгосрочной выживаемости [при раке] отнюдь не ясна.
На исходе лета 1963 года Джордж Канеллос, тогда еще старший исследователь НИО, войдя в клинический центр, увидел, как Эмиль Фрай оживленно что-то царапает мелом на доске[363]. Облаченный в белый халат Фрай составлял перечень химических веществ и чертил стрелки. На одной половине доски шел список цитотоксических средств: цитоксан, винкристин, прокарбазин, метотрексат… На другой – список разновидностей рака, которые Зуброд и Фрай хотели сделать своими новыми мишенями: лимфомы, рак молочной железы, рак яичников и рак легких. Две половины доски соединялись меловыми линиями, соотносящими сочетания лекарств с диагнозами, при которых их собирались применять. Казалось, Фрай выводил чисто математические уравнения: А + В убивает С, Е + F уничтожает G.
Лекарства из списка Фрая происходили главным образом из трех источников. Одни, как аминоптерин или метотрексат, были вдохновенными плодами догадок ученых (Фарбер открыл аминоптерин как противораковое средство, вообразив, что антифолат мог бы блокировать деление лейкозных клеток). Другие, как азотистый иприт или дактиномицин, пришли в онкологию из случайных источников вроде человеческого или бактериального химического оружия. Третьи – например, 6-МП – отобрали в ходе целенаправленного скрининга препаратов, при котором тысячи молекул проверяли на способность убивать опухолевые клетки.
Примечательным общим свойством всех этих веществ была способность неизбирательно подавлять клеточное деление. Азотистый иприт, например, повреждает ДНК и убивает практически все делящиеся клетки, но злокачественные страдают чуть больше других – из-за того, что делятся гораздо активнее. Для создания идеального противоопухолевого средства нужно было выявить в злокачественных клетках специфические молекулярные мишени и получить вещество, атакующее именно их. Однако фундаментальная биология рака в 1960-е была настолько плохо изучена, что это представлялось немыслимым. Впрочем, и без таких мишеней Фрай и Фрайрайх вылечили некоторых детей от лейкемии. Даже рядовые клеточные яды, дозированные с разумной отвагой, могли в конце концов уничтожать рак.
Лихая удаль этой логики действовала гипнотически. Винсент де Вита, еще один сотрудник НИО, писал: “Новое поколение исследователей рака в шестидесятые интересовал один общий вопрос: способна ли цитотоксическая химиотерапия вылечить пациентов хоть с каким-нибудь далеко зашедшим злокачественным заболеванием?”[364] Для Фрая и Зуброда существовал лишь один способ ответить на “общий вопрос” – обратить растущий арсенал комбинированной химиотерапии против какого-нибудь другого рака – на этот раз уже солидного – и шаг за шагом повторить путь, пройденный с лейкемией. Если еще один тип рака откликнется на эту стратегию, можно будет поверить, что онкология наконец нащупала универсальное решение общей проблемы. И тогда до излечения всех типов рака будет рукой подать.
Но на какой разновидности заболевания лучше всего испытать этот принцип? Зуброд, де Вита и Канеллос сосредоточились, как и Каплан, на болезни Ходжкина – опухоли, по консистенции переходной между лейкемией и, скажем, раком молочной железы или легкого. К тому времени Каплан в Стэнфорде уже продемонстрировал возможность точного стадирования этой лимфомы и успешного лечения ее местных форм высокодозным облучением расширенного поля. Он уже наполовину решил уравнение – использовал местную терапию для лечения местной формы болезни Ходжкина. Если теперь удастся вылечить ее метастатическую форму агрессивной комбинированной системной химиотерапией, формулировка “универсальное решение” зазвучит правдоподобнее, и уравнение будет решено полностью.