Откровенный, задиристый и решительный уроженец неспокойного Йонкерса, что под Нью-Йорком, бульдозером проторивший себе путь через колледж и медицинский институт, Винсент де Вита пришел в НИО в 1963 году и тотчас очутился на головокружительной орбите Зуброда, Фрая и Фрайрайха. Недогматичность их подхода – он называл их “маньяками в онкологии”[365] – мгновенно заворожила его. Это были сорвиголовы экспериментальной медицины, акробаты, игравшие со смертью и применявшие новые лекарства, которые едва не убивали пациентов. “Кто-то должен наконец показать скептикам, что рак и в самом деле можно вылечить правильным подбором препаратов”, – напутствовал себя де Вита. В начале 1964 года он затеял серию экспериментов, твердо вознамерившись доказать неправоту тех самых скептиков.
В первом его исследовании интенсивной комбинированной химиотерапии для продвинутых стадий болезни Ходжкина тестировали высокотоксичный коктейль с аббревиатурой МОМП: азотистый иприт (“Мустарген”), винкристин (“Онковин”), метотрексат и преднизон. В испытание включили всего 14 пациентов. Все они переносили лечение предсказуемо тяжело, были госпитализированы и помещены в изолированные боксы для предотвращения инфекций в период катастрофического дефицита лейкоцитов. В НИО ожидаемо раскритиковали и эту схему как очередной квантовый скачок в смертоносный мир смешанных ядов. Как водится, вмешался Фрай, усмирил критиков, и программа продолжилась[366].
В том же 1964-м де Вита усовершенствовал протокол, заменив метотрексат на более сильное средство, прокарбазин, и продлив терапию с двух с половиной месяцев до шести. С помощью единомышленников из числа молодых сотрудников института он начал набирать пациентов с продвинутыми стадиями болезни Ходжкина для испытания этого нового коктейля, МОПП. Как и лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина встречается достаточно редко, однако долго искать пациентов не пришлось. Ее поздние стадии, чаще всего сопровождаемые “В-симптомами” (лихорадкой, потерей веса, потливостью), считались неизлечимыми. Молодых мужчин и женщин (этот недуг предпочитает 20-30-летних) направляли в НИО как безнадежных, а потому они были идеальными подопытными. За три года де Вита и Канеллос сформировали выборку из 43 пациентов. Девятерых уже подвергали массированному облучению с постепенным расширением поля, но болезнь развивалась и распространялась, давая множественные метастазы. Другим неоднократно проводили химиотерапию по разным однокомпонентным протоколам, но длительного ответа так и не добились.
И вот, точно так же, как это было с детьми, больными лейкозом, в институте каждые две недели появлялась новая группа участников испытаний[367]. Они занимали пластиковые стулья клинического центра, выстраивались в очереди за бесплатным печеньем, нервно дожидались сокрушительной атаки экспериментальных лекарств. Самой младшей из больных исполнилось 12, клетки лимфомы оккупировали ее печень и легкие. У 13-летнего мальчика болезнь Ходжкина затронула плевральную полость, скопление патологической жидкости вокруг легких мешало ему дышать. Самой старшей пациентке было 69, лимфома пережимала у нее вход в кишечник.
Если кошмаром ВАМП была смерть от инфекций – дети чахли на аппаратах искусственной вентиляции легких, почти без лейкоцитов, зато с массой бактерий в крови, – то кошмар МОПП был еще мучительнее: смерть от тошноты. Лечение сопровождалось просто убийственной тошнотой. Она накатывала внезапно, резкая и сильная почти до умопомрачения, а потом так же неожиданно проходила. Многие пациенты вынуждены были каждые две недели прилетать в клинику из других городов. Обратный перелет, когда в крови болтались лекарства, а самолет болтался в воздухе, для многих становился пыткой похуже самой болезни.
Но тошнота была лишь началом. По мере продолжения химиотерапии у пациентов проявлялись новые, более серьезные побочные эффекты. Она вызывала пожизненное бесплодие у мужчин и некоторых женщин; уничтожая иммунную систему, провоцировала развитие необычных инфекций: первый во взрослой популяции случай редкой пневмонии, вызываемой Pneumocystis carimi, был описан как раз у пациента, получавшего МОПП. (Спонтанная вспышка той же самой, пневмоцистной, пневмонии в среде иммунодефицитных гомосексуальных мужчин в 1981 году стала индикатором распространения ВИЧ в США.) Но, пожалуй, самый пугающий побочный эффект МОПП проявился лишь десятилетие спустя. Несколько молодых мужчин и женщин, излеченных от болезни Ходжкина, стали жертвами другого рака: у большинства это была лейкемия, агрессивная и устойчивая к лекарствам. Как и облучение, цитотоксическая химиотерапия оказалась обоюдоострым мечом: с одной стороны – лекарством от рака, а с другой – его причиной.
Но даже несмотря на зловещий перечень побочных эффектов, уже на ранних этапах лечения становилось ясно, что игра стоит свеч. У многих молодых пациентов за считаные недели перестали прощупываться прежде увеличенные лимфоузлы. Одного 12-летнего мальчика из Иллинойса болезнь истощила настолько, что он весил не больше 23 килограммов – а через три месяца лечения набрал почти половину этого веса и подрос на 60 сантиметров. У других болезнь ослабила свою мертвую хватку, которой сдавливала органы: плевральный выпот постепенно исчез, словно бы растворились и узлы в кишечнике. По прошествии нескольких месяцев никто уже не сомневался: комбинированная терапия снова попала в точку. Через полгода 35 из 43 пациентов достигли полной ремиссии. В испытаниях МОПП не было контрольной группы, но эффективность терапии просто бросалась в глаза. Для продвинутых стадий болезни Ходжкина такая частота ответов на лечение и ремиссий была беспрецедентной. Успех сохранялся и в долгосрочной перспективе: больше половины начавших испытание выздоровели окончательно.
Даже Каплан, прежде не веривший в химиотерапию, был потрясен. “Многие пациенты с запущенной формой болезни достигли стойкой ремиссии, – писал он. – Приход комбинированной химиотерапии разительно изменил прогнозы пациентов с ранее неизлечимыми третьей и даже четвертой стадиями болезни Ходжкина”[368].
В мае 1968 года, когда испытания МОПП неуклонно приближались к своему неожиданному триумфу, пришли столь же неожиданные вести из мира лимфобластных лейкозов.
Разработанная Фраем и Фрайрайхом схема лечения ВАМП забуксовала, столкнувшись с удручающими сложностями. Комбинированная терапия вылечила лейкоз в крови и костном мозге большинства детей, однако рак с убийственной мощью вспыхнул снова, уже в головном мозге. Спустя несколько месяцев после клинических испытаний ВАМП в 1962 году почти все дети постепенно вернулись в больницу с незначительными, на первый взгляд, неврологическими жалобами, однако всякий раз их состояние резко ухудшалось, и в течение одной-двух недель наступала смерть. Протокол ВАМП, широко разрекламированный как институтская история успеха, превратился в нарастающий кошмар. Из 15 пациентов, прошедших лечение по первоначальному его варианту, остались в живых только двое. Амбиции и браваду, пришпоривавшие первые исследования в НИО, быстро остудил холодный душ печальной действительности. Казалось, что критики Фарбера правы и ОЛЛ в лучшем случае можно лишь вывести в краткосрочную ремиссию, но нельзя вылечить окончательно. Возможно, лучше просто применять паллиативные методы.
Однако многие онкологи, вкусив успеха высокодозной химиотерапии, не могли унять оптимизма. А вдруг ВАМП-режим просто недостаточно интенсивен? Нельзя ли еше усилить схему терапии, подтолкнуть ее еще ближе к пределу переносимости?
Предводителем этого гладиаторского стана был протеже Фарбера, 36-летний онколог Дональд Пинкель, приехавший из Бостона в Мемфис, штат Теннесси[369], чтобы запустить программу по борьбе с лейкемией. Мемфис во многих отношениях был прямой противоположностью Бостона. Сотрясаемый острыми межрасовыми конфликтами и рок-н-роллом, мечущийся меж золотисто-розовой роскошью поместья Грейсленд[370] на юге и жестко сегрегированными черными кварталами на севере, Мемфис был неспокоен, непредсказуем, красочен, зноен и совершенно не освоен в медицинском отношении. Новая детская больница, где предстояло работать Пинкелю, довольно уместно названная в честь Святого Иуды, покровителя безнадежных случаев, высилась бетонной громадой посреди голого поля, словно выброшенная на берег гигантская морская звезда. К приезду Пинкеля в Мемфис в 1961-м больничные шестеренки едва скрипели – “ни опыта, ни надежного источника финансирования, ни персонала, ни кафедр; даже здание, и то недостроено”[371].
Пинкель сумел поднять на ноги отделение химиотерапии, и оно заработало как положено – с медсестрами, врачами и ординаторами, обученными вводить пациентам капризные ядовитые вещества. Вдали от нь10-йоркских и бостонских центров противолейкозных исследований команда Пинкеля была исполнена решимости превзойти все прочие клинические исследования – будто провинция, соревнующаяся со столицей, – и довести логику высокодозной комбинированной химиотерапии до предела ее возможностей. Пинкель затевал испытание за испытанием, упорно продвигаясь к потолку переносимости человеческого организма, и вместе с коллегами внес четыре принципиально важных новшества в устоявшиеся схемы лечения[372].
Во-первых, он рассудил, что для выхода в ремиссию и тем более исцеления сочетание нескольких лекарств – условие необходимое, но недостаточное. Возможно, максимальный эффект даст сочетание сочетаний – шесть, семь или даже восемь ядов, дополняющих друг друга в правильно составленных комбинациях.
Во-вторых, раз рецидивы в центральной нервной системе случаются, скорее всего, потому, что высокоэффективные препараты не в состоянии преодолеть гематоэнцефалический барьер, следовало бы вводить лекарства непосредственно в спинномозговую жидкость.