Испытания под руководством Коул стартовали в больнице Кристи в конце лета 1969 года[532]. Таблетки ICI-46474 начали принимать 46 женщин с раком молочной железы. Коул не ждала от лекарства многого, однако 10 пациенток ответили на него выраженно и почти сразу же: у них уменьшились опухоли в груди и легких, исчезли боли в костях, лимфатические узлы размягчились.
Как и у больных раком простаты, у многих ответивших на лечение женщин позже случились рецидивы. Однако успех испытаний был неоспорим, а доказательство принципа имело историческое значение: метастатический рак удалось вывести в ремиссию препаратом, нацеленным на специфический сигнальный путь опухолевой клетки, а не клеточным ядом почти сплошного действия, обнаруженным путем проб и ошибок.
Описав полный круг, путешествие тамоксифена завершилось в фармацевтической лаборатории – на сей раз в Шрусбери, штат Массачусетс. В 1973 году биохимик Вёрджил Крейг Джордан из Вустерского фонда биомедицинских исследований (этот институт тогда разрабатывал новые оральные контрацептивы) искал закономерность, стоящую за чувствительностью/нечувствительно-стью рака молочной железы к тамоксифену[533]. С помощью простой молекулярной техники визуализации Джордан выявлял в опухолевых клетках рецепторы эстрогена, открытые Элвудом Дженсеном, и в конце концов разгадал загадку Витсона: злокачественные клетки, активно производящие ЭР, были крайне чувствительны к тамоксифену, тогда как клетки без рецептора на препарат не реагировали. Наконец стали ясны причины неоднородности реакций пациенток с раком груди на удаление яичников – операции, сделанные почти век назад в далекой Англии. ЭР-положительные клетки связывались с тамоксифеном, и он отключал у них способность реагировать на эстроген, а значит, и делиться. ЭР-отрицательным клеткам было нечем связываться с лекарством, соответственно, они оказывались нечувствительными к нему. Схема поражала своей простотой. Впервые в истории рака лекарство, его мишень и злокачественная клетка были соединены базовой молекулярной логикой.
Пепел Холстеда
Лучше я буду пеплом, чем пылью.
Доктор, вы прогоните меня, если мне не станет лучше?
Испытания тамоксифена в отделении Мойи Коул были рассчитаны на женщин с поздними стадиями рака молочной железы. Однако по ходу дела Коул начала обдумывать альтернативную стратегию. Обычно клинические исследования нового противоопухолевого лекарства неуклонно продвигаются в сторону преобладания все более и более тяжелых случаев (по мере распространения вестей о новом препарате все больше отчаявшихся больных стремится испробовать его как последнюю надежду на спасение). Однако Коул замыслила движение в обратном направлении. Что, если проверить тамоксифен на женщинах с более ранними стадиями заболевания? Если лекарство способно замедлить развитие агрессивного рака IV стадии, уже рассеявшего метастазы по всему телу, то, может, оно еще лучше подействует на рак II стадии, затронувший лишь местные лимфоузлы?
Так Коул, сама о том не подозревая, по кругу вернулась к логике Холстеда, который изобрел радикальную мастэктомию, исходя из предпосылок, что атаковать даже ранние стадии рака надлежит решительно и исчерпывающе – “вычищая” все предполагаемые резервуары болезни, даже если следов рака в них не видно. Результатом стала гротескная операция, безжалостно калечащая женщин даже с маленькими, ограниченными опухолями ради предотвращения рецидивов и метастазов. Но Коул задумалась: а не пытался ли Холстед вычистить авгиевы конюшни рака, руководствуясь правильными намерениями, но используя неподходящие инструменты? Хирургия просто не могла удалить незримые очаги рака. Быть может, тут нужна системная терапия сильнодействующим веществом – то самое “послеоперационное лечение”, о котором с 1932 года мечтал Уилли Мейер?
Еще до появления тамоксифена на клиническом горизонте за вариант этой идеи ухватилась группа ученых-отступников из НИО. В 1963 году, почти за 10 лет до того, как Мойя Коул завершила испытания в Манчестере, 33-летний онколог из НИО Пол Карбон[536] запустил исследование, призванное проверить, даст ли какой-то эффект химиотерапия у пациенток, которым удалили первичную опухоль на ранней стадии рака груди, – то есть у женщин без видимых следов неоплазии. Карбона вдохновлял святой – покровитель отступников НИО, Ли Чиуминь, уволенный за то, что неканонически долго лечил метотрексатом больных раком плаценты после видимого исчезновения опухолей.
Ли изгнали с позором, однако погубившая его стратегия – применение химиотерапии для “очистки” организма от остаточных очагов рака – постепенно набирала в институте популярность. В своем небольшом испытании Карбон обнаружил, что при раке молочной железы добавление послеоперационной химиотерапии заметно снижало частоту рецидивов. Для обозначения этого типа лечения Карбон и его группа использовали слово “адъювантный” — от латинского “помогать”. Адъювантная химиотерапия, рассуждал Карбон, должна стать помощницей хирурга. Она искоренит микроскопические остаточные очаги злокачественного роста в теле – по сути, завершит начатый Холстедом гераклов труд по очищению организма от рака.
Однако хирурги не желали помощи ни от кого – и менее всего от химиотерапевтов. В середине 1960-х, когда пьедестал под радикальной мастэктомией расшатывался все сильнее, большинство хирургов, удалявших опухоли груди, начали видеть в химиотерапевтах недружественных соперников, которым нельзя доверять ни в чем, и уж особенно не в деле улучшения исходов оперативного лечения. Поскольку гегемония хирургии распространялась на все, что касается рака молочной железы (и после постановки диагноза все пациентки сразу вверялись заботе хирургов), Карбону просто неоткуда было набирать участниц для своих испытаний. “Если не считать отдельных больных, перенесших мастэктомию в НИО, <…> исследование так и не сдвинулось с мертвой точки”, – вспоминал он[537].
И все-таки Карбон нашел альтернативу. Когда хирурги отвернулись от него, он обратился к особому представителю их цеха, который сам отвернулся от коллег, – к Берни Фишеру, попавшему в водоворот противоречий, связанных с испытанием хирургических подходов при раке молочной железы. Фишера сразу же заинтересовала идея Карбона, потому что и сам он мыслил в том же русле. Однако он мог вынести лишь одну битву в единицу времени. Собственный проект Фишера[538] – сравнительная проверка эффективности радикальной и щадящей мастэктомии – продвигался с жутким скрипом, так что убедить хирургов присоединиться еще и к испытаниям сочетания хирургии и химиотерапии было задачей непосильной.
На помощь пришла группа итальянских ученых. В 1972 году, когда НИО подыскивал место для проведения исследований адъювантной химиотерапии[539], Бетесду посетил онколог Джанни Бонадонна. Вежливый, представительный, изысканный итальянец в штучных миланских костюмах произвел на институтский персонал неизгладимое впечатление. Бонадонна узнал от де Виты, Канеллоса и Карбона о том, что они испытывают разные сочетания препаратов в лечении распространенного, то есть далеко зашедшего, рака молочной железы и уже нашли многообещающий коктейль из цитоксана (родственника азотистого иприта), метотрексата и фторурацила (ингибитора синтеза ДНК). Эта схема с аббревиатурой ЦМФ отличалась относительно легкими побочными эффектами при достойной профилактической активности в отношении микроскопических опухолей – идеальное сочетание для адъювантной терапии рака груди.
Бонадонна работал в Институте опухолей, крупном миланском онкологическом центре, где водил близкую дружбу с ведущим хирургом-маммологом Умберто Веронези. Поддавшись убеждениям Карбона (который все еще боролся за проведение своих испытаний в Штатах), Бонадонна и Веронези – вероятно, единственная говорящая на общем языке пара хирурга и химиотерапевта – заявили о желании начать масштабное рандомизированное исследование послеоперационной химиотерапии ранних стадий рака груди – и были немедленно вознаграждены контрактом с НИО. Ирония этого союза едва ли ускользнула от внимания исследователей: глубокие внутренние расколы, испещрившие онкомедицинский ландшафт США, заставили Национальный институт онкологии после громкого объявления национальной Войны с раком спонсировать важнейшие испытания цитотоксической терапии за рубежом.
Бонадонна приступил к клиническим исследованиям летом 1973 года. К началу зимы он набрал и случайным образом распределил по двум группам почти 400 женщин: одна группа не получала послеоперационного лечения, а другая получала ЦМФ. Главным поставщиком пациенток был Веронези, остальные хирурги-маммологи по-прежнему не интересовались проектом. “Хирурги были настроены не просто скептически, – рассказывал потом Бонадонна. – Они держались враждебно. [Они] не хотели ничего знать. В то время химиотерапевтов было мало, ценились они невысоко, и в хирургических кругах бытовало мнение, что «химиотерапевты просто дают лекарства, когда болезнь уже прогрессировала, а мы оперируем и получаем полную пожизненную ремиссию». <…> Хирурги редко видели своих пациентов вторично и, думаю, просто не хотели слышать, скольким больным одна лишь хирургия не помогла. Это был вопрос престижа”[540].
Пасмурным зимним утром 1975 года Бонадонна прилетел в Брюссель, чтобы представить свои результаты на конференции европейских онкологов. Только что закончился второй год испытаний, а пути участвующих в них групп уже явно разошлись. У половины пациенток, не получавших послеоперационного лечения, произошли рецидивы, тогда как на фоне адъювантной терапии они случились лишь у трети. По подсчетам, адъювантная терапия предотвращала рецидив рака молочной железы примерно у каждой шестой участницы испытаний.