New England Journal of Medicine[554].
Чтобы понять суть анализа Бейлара – Смит, прежде важно уяснить, что он не анализировал. Начиная с самой постановки задачи Бейлар отказался от привычной для пациентов метрики – оценки выживаемости за какой-то период. Стандартный показатель “пятилетняя выживаемость” отражает долю пациентов с тем или иным видом рака, оставшихся в живых через пять лет после постановки диагноза. Слабым местом такой оценки может быть существенная склонность к ошибкам.
Представим себе две соседние деревни с одинаковой структурой населения и одинаковым уровнем раковой смертности. В обеих деревнях рак находят у людей в среднем в возрасте 70 лет, после постановки диагноза они живут 10 лет и умирают в 80.
Теперь представим, что в одной из этих деревень внедрили в рутинную медицинскую практику высокоспецифичный “тест на рак”, который определяет уровень ракового маркера – условного белка “превентин” – в крови. Допустим, что это идеальный тест, и люди с положительным результатом анализа на “превентин” автоматически зачисляются в категорию больных раком.
Теперь предположим, что тест на “превентин” еще и исключительно чувствителен – выявляет рак даже в самом зачатке. Благодаря тому, что новый тест ловит заболевание на более ранних стадиях, вскоре после его внедрения средний возраст людей с диагностированным раком в этой деревне сдвигается с 70 лет на 60. Поскольку терапия недоступна и после внедрения теста, средний возраст смерти остается в обеих деревнях прежним.
На неискушенного читателя этот сценарий производит странное впечатление. В одной деревне, где вовсю тестируют на “превентин”, рак теперь выявляют в 60, а умирают от него в те же 80, то есть выживаемость составляет 20 лет – на 10 лет больше, чем во второй деревне. Однако в реальности этого “повышения” выживаемости быть не может. Как тест сам по себе, без подкрепления терапевтическими мерами, мог бы ее повысить?
Ответ очевиден: увеличение выживаемости здесь мнимое, а на самом деле из-за ранней диагностики просто увеличивается время от постановки диагноза до смерти[555].
Самый простой способ избежать этой ошибки – измерять не выживаемость за какой-то период, а общую смертность. (В приведенном примере смертность от рака не менялась даже после внедрения метода ранней диагностики.)
Однако и тут кроются значительные методологические пробелы. “Количество смертей, связанных с раком”, – это общее число, складывающееся из врачебных записей в реестре о фактах смерти пациентов с онкологическим диагнозом. Проблема сравнения этих общих чисел для точек, разделенных протяженными временными интервалами, состоит в том, что население США (как и многих других стран) постепенно стареет, а потому естественным образом растет и смертность, связанная с раком. Старение неизбежно тянет за собой рак – как приливная волна выносит на берег корабельные обломки. Популяция с большей долей престарелых граждан будет казаться сильнее охваченной раком, чем популяция с преобладанием молодежи, – даже если реальный уровень смертности от рака будет одинаковым.
Таким образом, для сравнения данных, сильно разнесенных во времени, требуется привести две популяции к единому стандарту, статистически “втиснуть” одну в другую. Новаторский подход, апробированный в анализе Бейлара – Смит, как раз и заключался в применении особо эффективной формы нормализации – поправки на возраст.
Чтобы понять смысл этой поправки, представьте себе две очень разные популяции. В первой преобладают люди молодые, во второй – пожилые. Если измерить смертность от рака “в сыром виде”, то во второй популяции она будет явно выше. Теперь представьте, что вторую популяцию нормализовали так, чтобы устранить этот возрастной перекос. Первую популяцию оставили как референсную, эталонную. Вторую скорректировали по возрасту, в результате чего пропорционально уменьшилась и смертность. Теперь обе популяции состояли из стандартизированных по возрасту групп населения – людей постарше или помоложе, и соответствующая коррекция смертности давала уже идентичное количество смертей от рака. Бейлар последовательно проделывал эту процедуру для десятилетий. Он делил население каждого года на возрастные группы: 20–29 лет, 30–39, 40–49 и так далее. Затем он произвольно взял за образец распределение населения в 1980 году, чтобы привести популяционные распределения всех анализируемых лет к тому же образцу. Показатели по раку корректировались соответственно. После того как все распределения за много лет привели к единому демографическому стандарту, популяции стало можно изучать и сравнивать.
Статья Бейлара и Смит вышла в мае 1986 года и потрясла мир онкологии до самого основания. Даже умеренный пессимист Кэрнс ожидал, что смертность, связанная с раком, со временем хотя бы незначительно снижается, однако Бейлар и Смит наглядно доказали, что между 1962 и 1985 годами она выросла на 8,7 %[556]. Это увеличение отражало множество разных факторов, самым значимым из которых был резкий прирост числа курильщиков в 1950-х, обернувшийся скачком заболеваемости раком легких.
По крайней мере одно стало пугающе очевидным: смертность от рака в США не уменьшалась. “Нет никаких признаков того, – мрачно писали Бейлар и Смит, – что 35 лет все более интенсивных стараний усовершенствовать лечение рака хоть как-то повлияли на основополагающий из клинических исходов – смерть. <…> Несмотря на прогресс в лечении некоторых довольно редких видов рака [детской лейкемии и болезни Ходжкина, например], на совершенствование паллиативной помощи и увеличение продуктивного периода жизни, мы все же проигрываем эту войну. <…> 35 лет интенсивных усилий, сосредоточенных преимущественно на улучшении терапии, следует рассматривать как условное поражение”[557].
Намеренно употребив выражение “условное поражение” в научной статье, Бейлар объявлял свою собственную войну – войну против управленческо-организационных установок в онкологии, против НИО, против миллиардной онкологической фарминдустрии. Репортеры называли Бейлара “занозой в боку Национального института онкологии”[558]. Врачи ополчились на анализ Бейлара, называя его самого скептиком, провокатором, нигилистом, пораженцем и брюзгой.
В медицинские журналы предсказуемо пошли потоком отклики на статью. В одном лагере критиков сходились на том, что анализ Бейлара – Смит оказался столь удручающим не потому, что лечение рака малоэффективно, а потому, что его недостаточно агрессивно проводят. Занявшие эту позицию утверждали, что химиотерапия – процесс жутко сложный, и онкологи повсеместно трепещут перед перспективой назначения полнодозных схем. В качестве доказательства они ссылались на опрос 1985 года, согласно которому только треть онкологов применяла самые эффективные схемы лечения рака молочной железы [559]. “По моим оценкам, ранней и агрессивной множественной химиотерапией рака груди ежегодно можно было бы спасать около 10 тысяч жизней – не то мизерное количество, что спасают сейчас, тысяч несколько с натяжкой”, – писал один именитый критик.
В принципе, это могло бы быть правдой. Опрос 1985 года показал, что многие врачи и в самом деле назначали меньшие дозы химиопрепаратов по сравнению с пропагандируемыми большинством онкологов и даже НИО. Однако оставалась непроверенной и противоположная идея – о том, что максимизация химиотерапии предельно повысила бы показатели выживаемости. Для некоторых форм рака (например, отдельных подтипов рака молочной железы) повышение лекарственной нагрузки в конце концов повышало и эффективность лечения. Однако для подавляющего большинства онкозаболеваний более интенсивные режимы терапии стандартными препаратами вовсе не означали повышения выживаемости. “Бей сильно и бей пораньше” – догма, заимствованная из опыта НИО в лечении детской лейкемии, не могла стать общим решением для всех типов рака.
Более изощренная критика последовала от Лестера Бреслоу, эпидемиолога из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. Бреслоу логично заметил, что хотя стандартизированная по возрасту смертность и служит мерилом успехов в Войне с раком, ее никак нельзя считать единственным мерилом продвижений и поражений. Фактически, сделав упор на одном параметре из всех возможных, Бейлар и Смит сами впали в заблуждение – слишком уж упростили критерии прогресса. “Проблема с опорой на единственный критерий, – писал Бреслоу, – состоит в том, что при смене критерия общая картина может радикально поменяться”[560].
Для иллюстрации своей точки зрения Бреслоу предложил альтернативную систему измерений. Если, заявил он, химиотерапией удается вылечить от ОЛЛ пятилетнего ребенка, то тем самым спасается полных 65 лет потенциальной жизни (при средней ожидаемой продолжительности в 70). А вот излечение 65-летнего больного дает лишь пять дополнительных лет. Выбранный Бейларом и Смит критерий – скорректированная по возрасту смертность – не различает эти два случая. Вылеченная от лимфомы девушка с 50 годами жизни впереди в этой системе измерений не отличается от победившей рак груди пожилой женщины, которую уже в следующем году может убить другая болезнь. Если взять за критерий прогресса в онкологии спасенные годы жизни, то числа станут гораздо приятнее. Покажется, что мы вовсе не проигрываем войну, а, наоборот, уверенно движемся к победе.
Бреслоу намеренно не рекомендовал ту или иную систему отсчета, желая продемонстрировать, что измерение само по себе – дело субъективное. “Проводя все эти подсчеты, – писал он, – мы намеревались показать, как сильно выводы зависят от выбранного критерия оценки. В 1980 году рак унес 1 миллион 824 тысячи потенциальных лет жизни, если отсчитывать от средних 65. Однако если бы смертность от рака оставалась на уровне 1950-го, было бы потеряно 2 миллиона 93 тысячи лет”