британии в 1970-х (когда заболеваемость раком легких достигла зловещего пика), вспоминает свои первые ночные дежурства: онкологические пациенты, едва отойдя от операционного наркоза, точно зомби, брели по коридорам выклянчивать у медсестер сигаретку.
Несмотря на несомненную серьезность табачной зависимости и ее долгосрочных последствий, потребление табака и в наши дни практически ничем не ограничено. В определенных группах населения потребление сигарет, державшееся на одном уровне несколько десятилетий, снова пошло в рост; унылые антитабачные кампании приелись и утратили власть над общественным воображением. Несоответствие между степенью угрозы и ответными мерами с годами только ширится. Не может не удивлять и не возмущать тот факт, что даже в США – стране, где почти каждое новое лекарство тщательно проверяется на канцерогенность, где малейший намек на связь какого-то вещества с раком вызывает общественную истерию и медийное брожение, – один из самых сильных, известных и распространенных канцерогенов можно свободно купить или продать за пару долларов на каждом углу.
“Все любопытственнее и любопытственнее”
Вы переволновались, милочка, а в общем – с вами все в порядке. Выпишем вам антидепрессант.
Отнесение табачного дыма к сильным канцерогенам вызвало лавину регулирующих мер, медленно сошедшую на сигаретный бизнес в 1980-х. Это и впрямь была одна из самых значительных побед в профилактике рака.
С другой стороны, она выявила важный пробел в онкоэпидемиологии. Статистические методы определения факторов онкологического риска по природе своей описательны, а не механистичны: они характеризуют корреляции, а не причины, да еще и в какой-то мере основываются на предвидении. Чтобы провести классическое исследование “случай – контроль” с целью определения неизвестного фактора риска, эпидемиолог, как ни парадоксально, должен знать, какие вопросы задавать пациентам. Даже Долл и Хилл при разработке своих и “случай – контроль”, и проспективных исследований полагались на знания о возможной связи табака с раком, копившиеся десятилетиями или даже столетиями.
Это ничуть не уменьшает поразительной силы метода “случай – контроль”. Например, в начале 1970-х серия таких исследований совершенно определенно установила фактор риска для редкой и очень неблагоприятной формы рака легких и плевры под названием мезотелиома[665]. При сравнении случаев мезотелиомы с контрольной группой оказалось, что этот рак встречается у людей строго определенных профессий: специалистов по утеплению зданий, рабочих судостроительных заводов, операторов отопительного оборудования и горняков, добывающих хризолит. Как в ситуации с Поттом и раком мошонки, статистическое совпадение редкой профессии и редкого заболевания позволило быстро выявить причинный фактор – асбест. За обнаружением причины незамедлительно последовали судебные разбирательства и пересмотр техники безопасности, что, в свою очередь, снизило риск возникновения мезотелиомы.
В 1971 году еще одно подобное исследование выявило совсем необычный канцероген – синтетический гормон диэтилстилбе-строл (ДЭС)[666]. Этот препарат активно выписывали беременным женщинам в 1950-х для предотвращения преждевременных родов (хотя выгода от такого его применения оказалась сомнительной). Поколением позже, когда женщин с раком влагалища или матки расспрашивали, не получали ли они эстрогены, выявилась любопытная закономерность: сами женщины такие гормоны не получали, зато получали их матери. Выходит, канцероген действовал в утробе на следующее поколение женщин.
Но что, если факторы, вызывающие рак, нельзя даже предугадать? Что, если бы не было накоплено никакой информации о природе мезотелиомы или о связи между эстрогеном и раком влагалища? Как тогда исследователи догадались бы спросить пациентов о роде занятий, воздействии асбеста или эстрогена? Можно ли выявить канцероген априори – не статистическим анализом популяции, пораженной раком, а по каким-то свойствам, присущим всем канцерогенам?
В конце 1960-х Брюс Эймс, бактериолог из Беркли, работая над совершенно другой проблемой, наткнулся на способ тестирования химических канцерогенов[667]. Эймс изучал мутации у бактерий рода Salmonella. Как и у всех бактерий, у сальмонеллы есть генетические пути, позволяющие ей расти в тех или иных условиях. Ген “переваривания” галактозы, например, необходим бактериям для выживания в среде, где галактоза выступает единственным источником углерода.
Эймс заметил, что мутации в таких жизненно важных генах разрешают или блокируют рост бактериальной культуры на той или иной твердой среде. Скажем, штамм сальмонелл, в норме неспособный расти на галактозе, мог приобрести генную мутацию, позволяющую ему это делать. Одна-единственная мутировавшая клетка в итоге образовывала на чашке Петри маленькую колонию. Подсчитав число таких колоний, Эймс мог определить количество мутантов, образовавшихся в том или ином эксперименте, а значит, и уровень мутагенности условий. Например, после воздействия одного химического вещества бактерии давали 6 колоний, а после другого – 60. Значит, второе вещество в 10 раз активнее изменяет гены, то есть в 10 раз мутагеннее.
Теперь Эймс мог проверить тысячи химических веществ и создать каталог тех, что повышают частоту мутаций, – мутагенов. В процессе пополнения каталога он сделал знаковое наблюдение: химикаты, в его тесте проявившие себя мутагенами, чаще всего относились и к канцерогенам. Производные красителей, известные своей выдающейся способностью вызывать опухоли у людей, обеспечивали образование сотен бактериальных колоний. Тот же эффект давали и рентгеновские лучи, гомологи бензола и производные нитрозогуанидина – те же агенты, что вызывали рак у лабораторных крыс и мышей[668]. Как и положено по-настоящему хорошим тестам, изобретение Эймса преобразовало нечто невидимое и неизмеримое в то, что легко оценить. Незримые икс-лучи, убивавшие “радийных девушек” в 1920-х, теперь проявились мутантными колониями на чашке Петри.
И все же тест Эймса был далек от совершенства. Отнюдь не каждый известный канцероген давал результаты: ни асбест, ни ДЭС особо не повышали частоту мутаций у сальмонелл[669]. (И наоборот, бактериальные тесты, проведенные производителями сигарет с химическими компонентами табачного дыма, оказались обескураживающе положительными, и эти результаты спешно похоронили во внутренних архивах компаний.) Несмотря на все недостатки, тест Эймса прочертил важную связь между чисто описательным подходом к профилактике рака и механистическим, опирающимся на понимание механизмов канцерогенеза. У канцерогенов, предположил Эймс, есть общая функциональная особенность: они изменяют гены. Бактериолог не смог разглядеть здесь более глубокую причинную связь: почему способность вызывать мутации сопряжена со способностью вызывать рак. Однако он продемонстрировал, что канцерогены можно выявлять экспериментально: не ретроспективно – исследованием случаев и контролей у людей, – а проспективно, определяя мутагенные химические вещества с помощью простого и элегантного биологического метода.
Как оказалось, химические вещества были не единственными канцерогенами, равно как и тест Эймса был не единственным способом их выявлять. В конце 1960-х Барух Блумберг, биолог из Филадельфии, обнаружил, что вялое хроническое воспаление, вызванное вирусом гепатита человека, тоже может быть причиной рака[670].
В 1950-е, изучая биохимию в Оксфорде, Блумберг заинтересовался антропогенетикой, а именно – изучением генетических вариаций у современных людей. Традиционная антропология в те годы сводилась главным образом к сбору, измерению и классификации анатомических образцов. Блумберг же хотел собирать, измерять и классифицировать человеческие гены, а главное – найти связь между генетическими вариациями и предрасположенностью к тем или иным болезням.
Вскоре Блумберг столкнулся с проблемой – неимением тех самых человеческих генов, которые можно было бы измерять и классифицировать. В 1950-е генетика бактерий пребывала во младенчестве – даже структуру ДНК и простейших генов еще не описали, что уж говорить об анализе генов человека. Единственные ощутимые намеки на вариации в человеческих генах были плодами случайных наблюдений. Например, белки, называемые антигенами крови, различались у индивидуумов и передавались по наследству, что наводило на мысль о генетической природе этого разнообразия. Антигены крови можно было количественно измерить и сравнить в разных популяциях довольно простыми методами. Блумберг начал обшаривать отдаленные уголки мира в поисках очень разной по антигенному составу крови: в один месяц наполнял пробирки сывороткой людей из нигерийского племени фулани, а в следующий – сывороткой баскских пастухов[671]. В 1964-м, после недолгой работы в НИЗ, он перешел в Институт онкологических исследований в Филадельфии (позже переименованный в Онкологический центр Фокс-Чейз), чтобы систематизировать обнаруженные разновидности антигенов крови и по возможности связать их с заболеваниями. Это был любопытно перевернутый подход – все равно что обшарить словарь в поисках какого-то слова, а потом искать кроссворд, в который его можно вписать.
Один антиген особенно заинтересовал Блумберга: он встречался у некоторых австралийских аборигенов, был распространен в популяциях Азии и Африки, однако не выявлялся у большинства европейцев и американцев