В июле 1984 года, когда эксперименты зашли в тупик, а время для подачи заявок на гранты стремительно истекало, Маршалл решился на отчаянный шаг: “Утром в день эксперимента я пропустил завтрак. <…> Через два часа Нил Ноакс соскреб с чашки Петри щедро посеянную четырехдневную культуру Helicobacter и растворил бактерии в щелочной пептонной воде (своеобразном бульоне для сохранения бактерий живыми). Я голодал до десяти утра, пока Нил не вручил мне двухсотмиллилитровый стакан, на четверть наполненный мутновато-коричневой жидкостью. Я выпил ее одним глотком, а потом весь день ничего не ел. Иногда у меня бурчало в желудке. Это были бактерии или просто голод?”
Бурчало у Маршалла не только от голода. Через несколько дней после принятия мутного раствора бактерий он сильно заболел: с тошнотой, рвотой, ночным потом и ознобом. Он уговорил коллегу провести ему серию биопсий, чтобы задокументировать патологические изменения в желудке. Эти биопсии показали острейший гастрит с густыми бактериальными наслоениями над кратерами язвочек – ровно то же самое, что находил у своих пациентов Уоррен. В конце июля, взяв в соавторы Уоррена, Маршалл отправил в Medical Journal of Australia отчет о собственном клиническом случае (в котором “здоровый доброволец проглотил чистую культуру микроорганизма”). Критиков наконец удалось урезонить: Helicobacter pylori, вне всяких сомнений, вызывала воспаление желудка[684].
Связь между Н. pylori и гастритом наводила на мысль о том, что бактериальная инфекция и хроническое воспаление могут вызывать рак желудка. И в самом деле, в конце 1980-х несколько эпидемиологических исследований показали такую причинно-следственную связь[685]. Маршалл и Уоррен тем временем проверяли многокомпонентные схемы антибактериальной терапии (в том числе и с некогда любимым алхимиками висмутом) для эффективного избавления от Н. pylori[686]. Рандомизированные испытания, проведенные на западном побережье Японии, где уровень зараженности Н. pylori подпадает под понятие эндемичной инфекции, показали, что лечение антибиотиками снижает количество случаев язвенной болезни и гастрита.
Однако с влиянием антибиотикотерапии на канцерогенез дело обстояло сложнее [687]. У молодых людей избавление от инфекции заметно понижало заболеваемость раком желудка. Пациентам старшего возраста с вялотекущим десятками лет гастритом эрадикация хеликобактера особо не помогала. По всей видимости, хроническое воспаление у них достигало той стадии, после которой уничтожение возбудителя уже не имело значения. Чтобы эффективно предотвращать рак, замеченное Ауэрбахом неспешное продвижение по пути озлокачествления следовало пресекать как можно раньше.
До крайности неординарный эксперимент Барри Маршалла – заглатывание канцерогена для провокации предракового процесса в собственном желудке – воплотил в себе растущее ощущение разочарования и нетерпения в среде онкоэпидемиологов. Всем становилось очевидно, что только глубинное понимание причин рака способно породить эффективные стратегии профилактики. Выявление канцерогена – лишь первый шаг к этому пониманию, далее необходимо узнать, что этот канцероген делает.
Однако пестрый набор разрозненных наблюдений – от Блумберга до Эймса и Уоррена с Маршаллом – при всем желании нельзя было связать в цельную, стройную теорию канцерогенеза. Каким образом ДЭС, асбест, радиация, вирус гепатита и желудочная бактерия могут вызывать одно и то же патологическое состояние, причем в самых разных органах и популяциях людей? Список факторов, вызывающих рак, становился, как сказала бы другая любительница глотать неизвестные зелья, “все любопытственнее и любопытственнее”[688].
Мало какая еще болезнь могла похвастаться таким поразительным разнообразием причин. Сахарный диабет II типа, комплексная болезнь с комплексными проявлениями, все-таки проистекает из нарушения инсулиновой сигнализации. Инфаркт миокарда на фоне коронарной болезни обычно случается, когда тромб, образованный разорвавшейся воспаленной атеросклеротической бляшкой, перегораживает ведущий к сердцу кровеносный сосуд. Поиски же единого механизма возникновения рака катастрофически буксовали. Что, помимо аномального, нерегулируемого деления клеток, было общим патофизиологическим механизмом развития рака?
Чтобы ответить на этот вопрос, онкобиологам пришлось обратиться к процессу зарождения рака, канцерогенезу – к самым первым этапам клеточного путешествия к злокачественной трансформации.
Ловчая сеть
Чтобы добиться осязаемого прогресса в лечении рака, нам надо искать методы ранней диагностики.
Чтобы решить проблему рака, нам больше всего нужен – помимо универсального лечения – метод обнаружения рака до его клинического проявления.
Дамы, а вы уже “паптизированы”?[690]
Медленная, крадущаяся поступь канцерогенеза – методичное, шаг за шагом, продвижение от начальных, предраковых повреждений к откровенной клеточной злокачественности – подсказало еще одну стратегию предотвращения рака. Если рак и правда подкрадывается к жертве так неспешно, как предполагал Ауэрбах, то нельзя ли останавливать канцерогенез в самом начале пути – атакуя скорее не рак, а предраковое состояние?
Немногие исследователи изучали эти ранние превращения клеток столь же интенсивно, как цитолог Георгиос Папаниколау[691]из Корнеллского университета в Нью-Йорке. Коренастый, державшийся несколько отстраненно и старомодно Папаниколау изучал медицину и зоологию в Афинах и Мюнхене, а в 1913-м перебрался в Нью-Йорк. Едва с корабля, без гроша в кармане, он искал работу в медицинской лаборатории, но, чтобы не умереть с голоду, устроился продавать ковры в универмаге “Гимбельс”. Секретов торгового мастерства он так и не постиг и после нескольких месяцев этого странного для него занятия нашел не менее странное место исследователя в Корнелле: Папаниколау поручили исследовать менструальный цикл морских свинок, вида, у которого во время менструаций не заметно ни кровотечений, ни отторжения ткани. Вооружившись носовым зеркалом и ватными палочками, Папаниколау научился соскабливать у морских свинок клетки из шейки матки и размазывать эти образцы тоненьким слоем по предметным стеклам.
Он обнаружил, что эти клетки подобны миниатюрным часовым стрелкам. По мере того как у животных циклически повышался и понижался уровень гормонов, клетки шейки матки тоже циклически меняли форму и размеры. По их морфологии Папаниколау научился предсказывать ту или иную фазу менструального цикла – зачастую с точностью до дня.
К концу 1920-х он перенес наработанную технику на людей[692]. (Рассказывают, будто бы его жена Мария, демонстрируя ужасающий пример супружеской выносливости, позволяла брать у нее соскобы каждый день.) В результате Папаниколау обнаружил, что клетки, отшелушившиеся с шейки матки у женщин, как и у морских свинок, позволяют определить стадию менструального цикла.
Как справедливо указывали Папаниколау, все это было не более чем трудоемким, но в общем-то бесполезным изобретением. Как ядовито заметил один гинеколог, в расчетах стадий менструального цикла “у приматов, включая женщин” вполне обходятся и без диагностического мазка[693]. Многие сотни лет женщины рассчитывали свои циклы без цитологической помощи Папаниколау.
Расстроенный критикой исследователь вернулся к своим стеклам. Он почти 10 лет одержимо всматривался в мазки здоровых женщин. Вероятно, рассудил он, истинные достоинства теста кроются не в нормальных, а в патологических мазках. Что, если таким образом можно диагностировать патологию? Что, если годы изучения клеточной нормальности были лишь прелюдией к выявлению клеточных аномалий?
И Папаниколау вступил в мир патологических состояний[694]. Он собирал клеточный материал женщин со всевозможными гинекологическими заболеваниями: миомами, кистами, бородавками, воспалениями матки и ее шейки, стрептококковыми, гонококковыми и стафилококковыми инфекциями, внематочными и вообще любыми аномальными беременностями, доброкачественными и злокачественными опухолями, абсцессами и фурункулами, – надеясь найти в отшелушивающихся клетках специфические патологические признаки.
Как выяснилось, больше всего аномальных клеток отделялось при раке. Почти в каждом случае рака шейки матки Папаниколау находил в соскобе “причудливые и аномальные формы” клеток с такими же диковинными раздутыми ядрами, волнистыми мембранами и сжуренной цитоплазмой[695]. Эти клетки не имели ничего общего с нормальными. Цитологу “стало совершенно очевидно”, что он нашел новый тест на злокачественные клетки.
Под впечатлением от таких результатов Папаниколау в 1928 году описал свой метод в статье “Новая диагностика рака”[696]. Однако к его докладу, впервые представленному на нелепой евгенической конференции по “улучшению расы”, маститые патологи отнеслись почти презрительно. “Пап-мазок”, как Георгиос назвал свою методику, не отличался ни точностью, ни особой чувствительностью. Для диагностики рака шейки матки, как говорили коллеги, лучше биопсии ничего не придумано: да, способ обременительный и инвазивный, но, по идее, куда более точный и надежный, чем “неряшливый” мазок. На академических конференциях эксперты то и дело насмехались над столь грубой, черновой альтернативой биопсии. Возразить Папаниколау было нечего. “Думаю, работа эта не завершена и требует дальнейшего развития”, – самокритично подытожил он статью 1928 года