все пойманное окажется мухами. В случае рака цена и гипер-, и гиподиагностики слишком высока, а соблюсти настолько зыбкое равновесие часто невозможно. Да, мы ждем от любого теста на рак идеальных точности и специфичности, но технологии массовой диагностики несовершенны. Поэтому скрининговые тесты чаще всего проваливают испытания, не в силах преодолеть даже это первое препятствие – недопустимо высокий уровень ложноположительных или ложноотрицательных результатов.
Однако предположим, наш новый тест таки протиснулся сквозь это игольное ушко: уровни и гипердиагностики, и гиподиагностики сочли приемлемыми и тест допустили до скрининга группы пылающих энтузиазмом добровольцев. Если мы пойдем еще дальше, то обнаружим, что как только тест попадет в обычную клиническую практику, врачи тут же начнут находить ранние, еще доброкачественные предраковые изменения – в отличие от агрессивных быстрорастущих опухолей, которые только и видели до появления нового теста. Можно ли считать этот тест удачным?
Как ни странно, нельзя: простого обнаружения маленькой опухоли еще недостаточно. Рак демонстрирует самое разное поведение. Некоторые опухоли по своей природе доброкачественны и генетически запрограммированы так, чтобы никогда не достигать полноценного злокачественного состояния. Другие же опухоли крайне агрессивны, и вмешательство даже на ранних, еще бессимптомных стадиях никак не меняет участи пациента. Чтобы успешно работать с присущей раку гетерогенностью, скрининговая методика должна идти дальше: она должна повышать выживаемость.
Представьте теперь, что мы спланировали испытание с целью определить, увеличивает ли скрининговый тест выживаемость. Предположим, принять участие в нем предложили двум идентичным близнецам, живущим по соседству, – назовем их Хоуп и Пруденс. Хоуп согласилась, а Пруденс, опасаясь гипер– или гиподиагностики, отказалась.
Ни та, ни другая не подозревали, что у обеих развивается один и тот же тип рака, причем одновременно, с 1990 года. Опухоль Хоуп выявили новым тестом в 1995-м и провели хирургическое лечение с адъювантной химиотерапией. За пятилетней ремиссией последовал рецидив, завершившийся смертью в 2000 году, через 10 лет после постановки диагноза. Пруденс же обнаружила крупную опухоль сама в 1999-м. Курс лечения принес ей кратковременное облегчение, но потом, как и у Хоуп, случился рецидив, и Пруденс умерла тогда же, когда и сестра.
Пока скорбящие на совместных похоронах подходили к двум одинаковым гробам, лечащие врачи сестер развели оживленную дискуссию. Врач Хоуп стоял на том, что его пациентке обеспечили пятилетнюю выживаемость: опухоль обнаружили в 1995-м, а умерла она в 2000-м. Второй доктор утверждал, что у Пруденс выживаемость составила всего год: опухоль проявила себя в 1999-м, а смерть наступила в 2000-м. Однако оба не могут быть правы: близнецы умерли от одной и той же разновидности опухоли в одно и то же время. Способ преодоления этого мнимого парадокса – так называемой ошибки опережения — лежит на поверхности. Выбор критерия “выживаемость” в качестве конечной точки в оценке результативности скрининговых тестов неудачен, потому что раннее выявление болезни отводит диагностические часы назад – всего лишь сдвигает назад точку отсчета. И у Хоуп, и у Пруденс опухоли вели себя совершенно одинаково. Но поскольку рак у Хоуп обнаружили раньше, создалось ошибочное впечатление, что она прожила дольше, а значит, тест оказался полезен.
Выходит, наш тест обязан преодолеть еще одно препятствие: он должен улучшать показатели смертности, а не выживаемости. Единственно верный способ понять, принесло ли тестирование пользу Хоуп, – задаться вопросом, прожила ли она действительно дольше, вне зависимости от времени постановки диагноза. Если бы она скончалась, допустим, в 2010-м, пережив сестру на 10 лет, у нас были бы все основания утверждать, что от теста есть польза. Но поскольку обе женщины умерли одновременно, мы поневоле приходим к выводу, что такой скрининг никаких преимуществ больным не дает.
Таким образом, путь скринингового теста к успеху на удивление долог и узок. Метод должен избежать привычных ловушек гипердиагностики и гиподиагностики, не поддаться искушению сделать раннюю диагностику самоцелью, лавировать между коварными трясинами ошибок выборки и интерпретации. Заманчивый своей простотой критерий выживаемости не может служить в таких исследованиях конечной точкой, ориентиром успеха. На каждом этапе критически важна адекватная рандомизация пациентов. Лишь тест, соответствующий всем этим параметрам – показавший преимущества в отношении смертности в условиях подлинной рандомизации и с приемлемым уровнем ложноположительных и ложноотрицательных результатов, – можно считать успешным. В итоге очень немногие скрининговые тесты оказываются мощными настолько, чтобы выдержать такую суровую проверку и принести реальную пользу онкомедицине.
Зимой 1963 года три исследователя решили проверить, позволяет ли скрининговая маммография большого числа женщин, у которых нет симптомов рака молочной железы, снизить смертность от этой болезни[707]. Все трое считались отступниками в своих областях и искали новые подходы к изучению рака груди. Луис Венет, хирург, обученный в классических традициях отрасли, хотел научиться отлавливать раковую молодь, чтобы избегать обширных, калечащих радикальных операций, принимаемых тогда онкохирургами за норму. Сэм Шапиро, статистик, стремился изобрести новые методы статистических исследований. Но, пожалуй, самые веские и болезненные причины были у нь10-йоркского терапевта Филиппа Стракса: в середине 1950-х он ухаживал за женой, мучительно умиравшей от рака молочной железы. Попытки Стракса поймать преинвазивные раковые изменения с помощью рентгена были его личным крестовым походом, предпринятым, чтобы остановить биологические часы, унесшие жизнь его жены.
Венет, Страке и Шапиро прекрасно разбирались в тонкостях клинических исследований. Они знали с самого начала, что эффективность маммографии следует оценивать в ходе рандомизированного проспективного исследования, взяв за ориентир показатель смертности. В методологическом отношении их затея должна была повторить знаменитое исследование Долла и Хилла о связи рака с курением. Но как обеспечить проведение такого масштабного мероприятия? Исследование Долла и Хилла было удачным побочным продуктом национализации системы здравоохранения в Великобритании: их грандиозную и стабильную выборку по большей части составляли врачи из единого государственного реестра. Возможность протестировать маммографию подарила, наоборот, волна приватизации, прокатившаяся по послевоенной Америке. Летом 1944 года нь10-йоркские законодатели запустили новую программу медицинского страхования, позволявшую приобретать полисы в индивидуальном порядке людям, работавшим в городе и окрестностях. Эта программа под названием “План страхования здоровья” (англ. HIP) стала прообразом нынешней “Организации поддержания здоровья” (англ. НМО).
Программа HIP заполнила огромную пустующую нишу в системе страхования. К середине 1950-х триада сил – иммиграция, Вторая мировая война и Великая депрессия – выгнала женщин из домохозяйств, и теперь они составляли около трети всей рабочей силы Нью-Йорка[708]. Работающие женщины искали приемлемые страховые предложения, и HIP, позволявший объединять риски и этим снижать стоимость, стал для них естественным решением. К началу 1960-х программа включала 31 медицинскую категорию и более 300 тысяч пользователей, из которых почти 80 тысяч были женского пола[709].
Страке, Шапиро и Венет быстро поняли важность этого ресурса: вот он, их статистический Клондайк – готовая выборка жительниц Нью-Йорка и пригородов, которых можно обследовать и отслеживать долгие годы. Дизайн исследования был намеренно простым: женщин в возрасте от 40 до 64 лет разделили на две группы. Одной группе провели скрининговую маммографию, а другой – нет. Этические стандарты 1960-х для такого рода исследований значительно упрощали задачу: женщинам, которым не предлагали рентгенологическое исследование, не нужно было даже подписывать информированное согласие – “контролей” просто зачисляли в эксперимент и отслеживали их дальнейшую судьбу.
Начатое в декабре 1963-го исследование сразу же превратилось в логистический кошмар. Маммография в те годы была делом обременительным: аппарат величиной с доброго быка, фотографические пластины размером с небольшое окно, ядовитые растворы, плещущиеся в проявочной комнате. Удобнее всего было проводить маммографию в специализированных рентгенологических клиниках, но участницы добираться туда не желали. Страке и Венет в конце концов оборудовали передвижной фургон с рентгеновским аппаратом и установили его в центре Манхэттена, рядом с киосками торговцев мороженым и сэндвичами, зазывая женщин провести исследование во время обеденного перерыва[710].
Страке одержимо вербовал участниц. Если какая-то женщина отказывалась, он буквально не давал ей прохода – звонил, писал и снова звонил, уговаривая присоединиться к исследованию. Процедура маммографии была отлажена почти до автоматизма, что позволяло за день принимать тысячи женщин.
“Опрос <…> пять пунктов по двенадцать женщин в час – всего шестьдесят женщин. <…> Кабинки для переодевания: шестнадцать кабинок по шесть женщин в час – всего девяносто шесть женщин в час. В каждой кабинке отведено по квадратному метру площади на переодевание и есть четыре шкафчика для одежды – всего шестьдесят четыре шкафчика. По завершении «цикла» женщина заходит в ту же кабинку, чтобы забрать свои вещи и одеться. <…> Для ускорения оборота приходится поступаться удобствами вроде стульев и зеркал”[711].
Поднимались и опускались шторки. Открывались и закрывались двери. Кабинки без стульев и зеркал впускали и выпускали новых и новых пациенток. Карусель не останавливалась до самой ночи. За шесть лет исследователям удалось завершить скрининг, который в обычных условиях занял бы не меньше 20.