Такой однонаправленный поток генетической информации – “ДНК —> РНК —> белок” – биологи посчитали универсальным для всех живых организмов – от бактерий до людей – ив середине 1950-х назвали центральной догмой молекулярной биологии[818].
Век изумительных биологических открытий – от обнаружения Менделем дискретных единиц наследственности в 1860-х до идентификации Жаком Моно РНК-копий генов в конце 1950-х – обнажил внутренние процессы жизнедеятельности нормальной клетки. Однако это почти не пролило света на жизнедеятельность клетки злокачественной и на причины ее возникновения – за исключением двух дразнящих моментов.
Первая зацепка появилась в ходе наблюдений за людьми. Врачи XIX века отмечали, что некоторые разновидности опухолей – например, рак молочной железы и яичников – тяготели к каким-то семьям, то есть чаще поражали представителей разных поколений одной и той же семьи. Само по себе это еще не доказывало наследственного характера болезни, ведь в семьях общими могут быть не только гены, но и привычки, вирусы, еда, химические воздействия, невротическое поведение – все те факторы, которые в разные времена считали причинами рака. Однако иногда семейная история бывала настолько яркой, что наследственный (а значит, генетический) фактор игнорировать попросту не удавалось. В 1872 году Илариу де Гувеа, бразильский офтальмолог из Рио-де-Жанейро, лечил мальчика с редкой разновидностью рака – ретинобластомой – удалением глаза. Мальчик выжил, вырос и женился на девушке, у которой в семье не помнили случаев рака. В их браке родилось несколько детей; у двух дочерей ретинобластома поразила оба глаза и оказалась смертельной. Де Гувеа описал этот случай как медицинскую загадку[819]. Он не владел языком генетики, но последующим поколениям ученых в этом случае наследственный фактор, “живущий” в генах и вызывающий рак, должен был бросаться в глаза. Однако столь яркие случаи встречались так редко, что гипотезу было трудно проверить экспериментально, и сообщение де Гувеа, в общем-то, проигнорировали.
В следующий раз ученые подобрались к причинам рака – и едва не нащупали центральный узел канцерогенеза – через несколько десятилетий после странной бразильской истории. В 1910-х Томас Морган заметил, что в его мушиных стаях время от времени появляются мутанты (так биологи часто называют особей, отличных от обычных). В огромной стае мух с нормальными крыльями он иногда находил “уродца” с деформированными или изрезанными по краю крыльями. Морган установил, что эти отклонения обусловлены нарушениями (мутациями) в генах и передаются следующим поколениям мушек.
Но что вызывало эти мутации? В 1928 году Герман Мёллер, еще один ученик Моргана, обнаружил, что рентгеновское излучение многократно повышает частоту мутаций у дрозофил[820]. В опытах Моргана дрозофилы мутировали спонтанно, естественным путем. Как выяснилось позже, при удвоении – репликации – ДНК перед клеточным делением нередко происходят сбои и ошибки, ведущие к таким вот случайным изменениям в генах. Мёллер выяснил, что частоту подобных изменений можно увеличить. Бомбардируя дрозофил рентгеновскими лучами, он мог создавать сотни мутантов за несколько месяцев – больше, чем Морган с коллегами получил за все 20 лет разведения мушек.
Связующая нить между икс-лучами и мутациями едва не привела Моргана и Мёллера к важнейшему онкологическому прозрению. Уже было известно, что ионизирующее излучение вызывает рак – вспомним хотя бы лейкемию Марии Склодовской-Кюри и рак языка у “радиевых девушек”. И если оно же вызывает мутации генов, то не могут ли подобные генетические изменения служить той самой “единой причиной” рака?
Если бы Мёллер и Морган, студент и наставник, объединили свои внушительные научные таланты, они, вероятно, ответили бы на этот вопрос, выявив принципиальную связь между мутациями и злокачественностью. Но, к сожалению, бывшие соратники превратились в озлобленных соперников. Ставший на старости лет сварливым и косным, Морган в полной мере не признавал теорию мутагенеза Мёллера, считая ее скорее вторичным наблюдением. Мёллер же, в свою очередь, был крайне обидчив и параноидален: ему казалось, будто Морган украл его идеи и пожинает незаслуженную славу. В 1932 году, перевезя свою лабораторию в Техас, Мёллер отправился в ближайший лесок и выпил пачку снотворного, пытаясь покончить с собой. Он выжил, но тревожность и депрессия постоянно одолевали его, в последние годы губительно сказываясь на научной продуктивности.
Морган упорно не верил в важность результатов работы с мушками для понимания болезней людей. В 1933 году он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования генетики дрозофил, пролившие свет на роль хромосом в наследственности. (В 1946 году Нобелевскую премию независимо от своего учителя получил и Мёллер – за открытие мутагенного эффекта рентгеновского излучения.) Сам Морган писал о медицинской значимости своих работ весьма уничижительно: “На мой взгляд, важнейший вклад, внесенный генетикой в медицину, чисто интеллектуальный”. Он допускал, что когда-нибудь, в неопределенно далеком будущем, слияние генетики с медициной все же произойдет, и, “вероятно, тогда врач захочет позвать на консультацию своего приятеля-генетика”[821].
Онкологам 1940-х подобные консультации казались совсем уж неправдоподобными. Поиски внутренней, генетической причины рака после экспериментов Бовери зашли в тупик. В опухолевой ткани наблюдали патологические деления (митозы), но ни генетики, ни эмбриологи не могли ответить на ключевой вопрос: что так резко превращает митоз из идеально отрегулированной программы в полный хаос?
Более того, перед этим вопросом пасовало даже биологическое воображение. Бовери совершил головокружительный скачок от морских ежей к карциномам, а Морган – от гороха к плодовым мушкам отчасти потому, что и сама биология непринужденно скакала от организма к организму, повсюду обнаруживая все те же принципиальные клеточные схемы, заложенные в структуру всего живого. Перенести логику этих схем на человеческие болезни оказалось гораздо сложнее. Морган собрал в Колумбийском университете огромную коллекцию уродливых дрозофил, но ни одно из их уродств даже отдаленно не напоминало реальные человеческие патологии. Мысль о том, что врач-онколог позовет “приятеля-генетика” проконсультироваться по вопросам патофизиологии рака, казалась смехотворной.
В 1970-х онкологи вернутся к языку генов и мутаций, но для этого возвращения и выяснения “единой причины” рака им придется еще полвека окольными путями пробираться сквозь дебри новой биологии.
Вирусы под фонарями
Неопознанные летающие объекты, снежный человек, лох-несское чудовище и вирусы рака у людей.
Биохимик Артур Корнберг однажды пошутил, что современная биология в ранние свои дни напоминала бедолагу, который ищет потерянные ключи под фонарем, объясняя прохожему, что на самом деле забыл их дома, но ищет “там, где светлее”[822].
На заре современной биологии эксперименты на живых организмах были трудновыполнимы, а результаты – малопредсказуемы, что приводило к жестким ограничениям в выборе экспериментальной модели. Ученые упражнялись с самыми простыми организмами – плодовыми мушками, морскими ежами, бактериями, плесенью – в общем, “там, где светлее”.
В онкологии роль такого светового пятна играл вирус саркомы Рауса. По сути, это был редкий вирус, порождающий редкую опухоль у кур [823], однако он оставался самым надежным способом вызвать рак. Онкологи знали, что облучение, сажа, табачный дым и асбест – гораздо более распространенные факторы онкологического риска у людей. Слышали они и о странной бразильской семье, у которой ретинобластому вроде бы кодировали гены. Однако вирус Рауса отличался уникальной способностью манипулировать раком в условиях эксперимента, а потому красовался на сцене в лучах всеобщего внимания.
Концентрации исследовательских усилий именно на ВСР способствовала и сила личности самого Пейтона Рауса. Упорный, убедительный и несгибаемый Раус проникся к своему вирусу почти родительской привязанностью и не желал рассматривать никакую другую теорию происхождения рака. Он признавал установленную эпидемиологами связь между экзогенными канцерогенами и раком (опубликованные в 1950 году исследования Долла и Хилла показали отчетливую ассоциацию курения с повышением частоты рака легких), однако эта находка не предлагала никакого механистического объяснения канцерогенеза. По мнению Рауса, ответ могли дать только вирусы.
Таким образом, к началу 1950-х онкологи разделились на три враждующих стана. Вирусологи под предводительством Пейтона Рауса утверждали, что рак вызывают вирусы, хотя у людей ни одного такого агента еще найдено не было. Эпидемиологи, в частности Долл и Хилл, уверенно относили рак на счет внешних химических факторов, хотя не могли предложить никакого объяснения механизмов для своей теории и результатов. Последователи Теодора Бовери занимали совсем уж периферическую позицию: у них были лишь слабые, косвенные доказательства того, что рак могут вызывать собственные гены клетки, но не было ни мощных популяционных данных эпидемиологов, ни уникальных экспериментальных находок вирусологов. Великая наука рождается из великих противоречий, а в биологии рака их было предостаточно. Рак вызывают инфекционные агенты? Или химические факторы среды? Или свои же гены? Как так вышло, что три группы исследователей, изучая одного и того же слона, пришли к столь разным выводам о его базовом устройстве?