[831]. Две лаборатории, работая врозь, пришли к одним и тем же результатам. Темин и Балтимор бросились публиковать свои наблюдения. В 1970 году их статьи, как и положено близнецам, появились на свет одна за другой в июньском номере журнала Nature[832].
В своих сообщениях Темин и Балтимор выдвигали радикально новую теорию о жизненном цикле ретровирусов. Гены ретровирусов вне клетки существуют в виде молекул РНК. Когда такие РНК-вирусы заражают клетку, они создают ДНК-копии своих генов и вставляют их в хозяйский генетический материал. Потом по матрице этих ДНК-копий, называемых провирусами, строятся новые вирусные РНК, а затем и белки, и вирус, точно феникс, возрождается в новых инфекционных частицах. Таким образом, он постоянно меняет состояния, восставая из клеточного генома и снова погружаясь в него: от РНК к ДНК, от ДНК к РНК – и так до бесконечности.
Безусловным признаком шизофрении того времени может служить то, что ученые-онкологи мгновенно углядели в работах Темина возможное объяснение механизма канцерогенеза, зато врачи-онкологи их по большей части проигнорировали. Презентация Темина в Хьюстоне входила в программу глобальной конференции по проблеме рака. И Фарбер с Фраем специально прилетели из Бостона, чтобы принять в ней участие. Однако эта конференция оказалась воплощением непреодолимого раскола между клиникой и наукой. Химиотерапию и хирургию обсуждали в одном месте, а вирусный канцерогенез – в другом. Мир онкологии словно разделился пополам непроницаемой стеной, по одну сторону от которой находились причины, а по другую – лечение. Лишь немногие ученые и клиницисты оказались способными курсировать из одного обособленного онкомирка в другой. Фрай и Фарбер вернулись в Бостон, практически не изменив траектории своего мышления по поводу лечения рака.
Однако некоторым ученым, участвовавшим в конгрессе, работа Темина, доведенная до логического завершения, предложила новое и крайне заманчивое механистическое объяснение рака, а значит, и вполне четкий путь к эффективному лечению. Сол Шпигельман, известный искрящимся энтузиазмом и энергичностью вирусолог из Колумбийского университета, мгновенно выстроил на основе доклада Темина монументальную теорию, блещущую столь неопровержимой логикой, что, казалось, сама реальность обязана была под нее подстроиться. Темин предположил, что РНК-вирус, попав в клетку, делает свою ДНК-копию и внедряется в геном клетки-хозяина. Шпигельман решил, что пока еще неизвестным путем это активирует какой-то вирусный ген, который заставляет зараженную клетку неуемно делиться, то есть запускает патологические митозы, а значит, и развитие рака.
Это жутко заманчивое объяснение канцерогенеза увязывало вирусную теорию Рауса с генетической теорией Бовери[833]. Как показал Темин, вирус способен превращаться во внутренний элемент, включенный в геном клетки, а значит, виновниками рака становились одновременно и внутреннее генетическое нарушение, и внешний, чужеродный патоген. “Обращение Шпигельмана в новую веру [раковых вирусов] произошло за считаные минуты, – вспоминал Роберт Вайнберг, биолог из МТИ. – На следующий день он вернулся в свою лабораторию в Колумбийском университете, задавшись целью повторить работу [Темина]”.
Шпигельману не терпелось доказать, что рак у людей вызывают ретровирусы. “Это стало его навязчивой идеей”, – рассказывал Вайнберг[834]. И одержимость не замедлила принести плоды. По плану Шпигельмана надо было доказать, что в человеческих опухолях скрыты ретровирусные гены. Работая быстро и упорно, он обнаружил следы ретровирусов в человеческих лейкозных клетках, в клетках лимфом, сарком, меланом, опухолей мозга и молочной железы – практически во всех исследованных им опухолевых тканях. Специальная программа по поиску онкогенных вирусов, запущенная в 1950-х и 20 лет пребывавшая в глухом застое, наконец воспряла: теперь ей преподносили тысячи столь долгожданных вирусов. Деньги рекой текли из фондов программы в лабораторию Шпигельмана, создавая образцовый замкнутый круг: в этом безумном междусобойчике неисчерпаемые финансы подогревали безграничный энтузиазм, требующий все больше вливаний. Чем больше Шпигельман искал в раковых клетках вирусы, тем больше он их находил и тем больше средств получал на свои изыскания.
Однако в конце концов оказалось, что все находки Шпигельмана были не более чем методической ошибкой. В лихорадочной погоне за онкогенными ретровирусами Шпигельман так настроил свой диагностический метод, что обнаруживал вирусы или их следы там, где и намека на них не было. Когда в середине 1970-х другие лаборатории в разных уголках США попытались воспроизвести его исследования, Шпигельмановых вирусов нигде не нашли. Как выяснилось, ретровирусы вызывали лишь один человеческий рак – редкую разновидность лейкемии, эндемичную для отдельных районов Карибского бассейна. “Человеческий вирус, на которого возлагали такие надежды, тихонько ускользнул и растворился в ночи, – писал Вайнберг. – Сотни миллионов выброшенных программой долларов <…> так и не помогли. Ракета не взлетела”[835].
Умопостроения Шпигельмана касательно человеческих ретровирусов были наполовину верны и наполовину ошибочны: он искал правильные вирусы в неправильных клетках. Ретровирусы оказались причиной не рака, а другой болезни. Шпигельман умер в 1983 году от рака поджелудочной железы, успев услышать о странной напасти, поражавшей в Нью-Йорке и Сан-Франциско гомосексуалов и перенесших переливание крови. Через год после смерти Сола Шпигельмана причинного агента этой болезни наконец удалось изловить. Им оказался человеческий ретровирус, ныне известный как ВИЧ.
“Охота на сарка”
Ибо Снарк был Буджумом, увы.
Сол Шпигельман безнадежно сбился с пути в пылу охоты за ретровирусами, вызывающими рак у людей. Но его неудача была крайне симптоматична: вся отрасль биологии рака, НИО, специальная программа по поиску онкогенных вирусов человека – в начале 1970-х так много ставили на существование онкоретровирусов, что теперь, когда они так и не материализовались, охотники будто бы лишились чего-то важного, части своей идентичности или воображения. Если ретровирусов человеческого рака не существовало, значит, механизм канцерогенеза по-прежнему оставался таинственным, и его следовало искать совсем в другом месте. Резко качнувшись в сторону инфекционной теории происхождения рака, маятник столь же сильно отлетел назад.
Темин к середине 1970-х тоже отказался от ретровирусной теории рака. Обнаружение им обратной транскрипции подорвало центральную догму клеточной биологии, однако особо не продвинуло понимание механизма канцерогенеза у людей. Темин узнал, что вирусные гены способны встраиваться в ДНК клетки-хозяина, но это не объясняло, как вирусы вызывают рак.
Столкнувшись с очередным расхождением между теорией и практикой, Темин выстроил новое смелое предположение – и опять на шаткой основе экспериментальных данных. Шпигельман и другие охотники за ретровирусами, подумал он, смешали аналогию с фактом, перепутали послание с посланцем. Вирус саркомы Рауса и в самом деле способен вызывать рак за счет внедрения своих генов в геном клетки. Но это доказывает лишь то, что генетические изменения способны вызывать рак. Темин предположил, что значение здесь имеет не сам вирус, а то послание, которое он приносит в клетку. Чтобы понять генезис рака, необходимо расшифровать послание, а не изловить гонца. Охотники за онкогенными вирусами должны вернуться под старый фонарь, но уже с новым вопросом: какой из вирусных генов запускает патологические митозы и какое отношение он имеет к собственным геномным изменениям клетки?
В 1970-х на поиски этого гена пустилось сразу несколько лабораторий. На счастье биологов, у ВСР пришлось выбирать всего из четырех. В Калифорнии, где находился мозговой центр исследований онковирусов, вирусологи Стив Мартин, Питер Фогт и Питер Дюсберг получили мутантов ВСР, которые нормально реплицировались, но утратили способность вызывать опухоли[837]. Это наводило на мысль, что в них нарушен именно ген, ответственный за опухолевую трансформацию. Проанализировав генетические изменения у таких мутантов, исследователи сумели привязать способность ВСР вызывать рак к конкретному гену, получившему название src (“сарк”) – сокращение от “саркомы”.
Итак, src был ответом на загадку Темина – онкогенным “посланием”, переносимым вирусом саркомы Рауса. Фогт и Дюсберг прицельно удаляли или инактивировали src и демонстрировали, что без него вирусы не стимулируют клеточное деление и не вызывают злокачественную трансформацию. Исследователи предположили, что src — уродливый ген, который ВСР приобрел когда-то в ходе эволюции и теперь протаскивал в нормальные клетки. Этот ген, способный вызывать рак, назвали онкогеном[838].
Функции src прояснило случайное открытие, сделанное в лаборатории Рэя Эриксона из Колорадского университета [839]. В начале 1960-х, когда Темин обнаружил ретровирусы, Эриксон был студентом-дипломником именно в Мэдисоне. Он также стал свидетелем открытия в Калифорнии гена src и с тех самых пор был одержим желанием выяснить его функцию. В 1977 году совместно с Марком Коллетом и Джоан Брюгге он серьезно взялся за дело. Как оказалось, src кодировал белок, основным занятием которого была игра в молекулярные пятнашки: он модифицировал другие белки, прикрепляя к ним небольшое химическое соединение – фосфатную группу