Мэри Ласкер умерла от сердечной недостаточности в 1994 году[912]. Она давно уже жила под заботливым присмотром в своем особняке в Коннектикуте, физически отдалившись от горячих эпицентров онкологических исследований и политических кухонь Вашингтона, Нью-Йорка и Бостона. В 93 года ее жизни уложился практически весь бурный и преобразующий век биохимической науки. В преклонном возрасте Ласкер утратила свой знаменитый энтузиазм и редко говорила о достижениях или разочарованиях в Войне с раком. И все же она рассчитывала, что при ее жизни онкология достигнет большего, сделает более уверенный рывок к фарберовскому “универсальному лечению”, а то и вовсе одержит решительную победу. Многогранность и стойкость – абсолютная, деспотичная власть рака – выставила присмиревшим и посрамленным даже самого решительного и упорного противника.
В 1994 году, через несколько месяцев после смерти Мэри Ласкер, онкогенетик Эд Харлоу чутко уловил одновременно характеризующие ту эпоху смертные муки и восторг[913]. Под занавес недельной конференции в знаменитой Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор, охваченный головокружительным предвкушением последствий впечатляющих достижений в биологии рака, Харлоу не удержался от отрезвляющего замечания: “Наши знания <…> молекулярных дефектов при раке стали результатом двадцати лет ревностных трудов в сфере молекулярной биологии. Однако вся эта информация не переводится ни в эффективное лечение, ни в понимание того, почему многие нынешние подходы оказываются успешными, а другие нет. Какое разочаровывающее время”.
Прошло больше 10 лет, но то же самое разочарование настигло и меня в стенах массачусетской больницы. Однажды я наблюдал, как Том Линч, специалист по раку легких, мастерски излагает суть канцерогенеза, онкогенетики и химиотерапии новой пациентке, женщине средних лет с бронхиолоальвеолярным раком. Профессор истории, она обладала серьезным характером и острым, стремительным умом. Сидя напротив нее, Линч рисовал картинки, объясняя ей специальные термины. Клетки в ее бронхах, начал он, приобрели генетические мутации, позволяющие им бесконтрольно, автономно делиться. Эти клетки образовали опухоль, и у них появилась склонность к дальнейшим мутациям, которые позволят им мигрировать, проникать в другие ткани и образовывать там метастазы. Химиотерапия стандартными препаратами – карбоплатином и таксолом – с последующим облучением поможет убить эти клетки и, вероятно, помешает им рассеяться по другим органам. Самый лучший сценарий предполагает, что мутантные клетки погибнут и рак излечится совсем.
Пациентка внимательно наблюдала за тем, как Линч откладывает ручку. Объяснение казалось стройным и логичным, но ее подкованный ум мгновенно уловил в этой логической цепочке недостающее звено. Какова связь между всеми этими механистическими объяснениями болезни и предложенным ей лечением? Как, интересовалась она, карбоплатин “починит” сломавшиеся гены? Как таксол узнает клетку, которая несет мутацию и должна быть убита?
Она уловила самую суть разобщенности, хорошо знакомой всем онкологам. Почти десятилетие практическая онкология жила словно бы внутри герметичной консервной банки, на которую с одной стороны давила все нарастающая масса биологических прозрений о природе рака, а с другой ее подпирала глухая стена медицинского застоя, неспособного извлечь из этих прозрений никакой реальной пользы. Зимой 1945 года Вэнивар Буш писал президенту Рузвельту: “Поразительные достижения медицины в военные годы оказались возможны лишь потому, что мы располагали огромным заделом научных знаний, накопленных в ходе разноплановых фундаментальных исследований до войны”[914].
Для рака этот “задел научных знаний” достиг критической точки. Кипение науки, как любил себе представлять этот процесс Буш, неизбежно порождает что-то вроде пара – неумолимо нарастающее давление, способное найти выход лишь в технологии. Онкологическая наука изнемогала от потребности сбросить пар в форме принципиально новой онкологической медицины.
Новые лекарства от старых раков
В сюжете о Патрокле
Нет выживших. Не пощажен даже Ахилл,
Почти что бог.
Патрокл напоминал его,
Одни доспехи с ним носил.
Идеальной терапии еще не разработано. Большинство из нас верит, что она не будет включать в себя ядовитые цитотоксические препараты, и потому поддерживаем фундаментальные исследования, направленные на более глубокое понимание биологии опухолей. Но <…> мы должны делать все возможное тем, чем располагаем сейчас.
По легенде, Ахилла окунули в реку Стикс, держа за пятку. Тело его, омытое черными водами, обрело неуязвимость для самого смертоносного оружия – лишь пяточное сухожилие осталось без защиты. Простая стрела, направленная в эту уязвимую пяту, лишила жизни Ахилла в битве у Трои.
До 1980-х весь арсенал противоопухолевых средств строился вокруг двух основных уязвимых мест злокачественных клеток. Прежде чем распространиться системно, рак предстает в образе локального заболевания – ив этом его первое слабое место. По нему бьют хирургия и радиотерапия, пытаясь искоренить недуг либо физическим иссечением опухоли до того, как она успеет дать метастазы, либо ее выжиганием сфокусированным ионизирующим излучением.
Второе уязвимое место рака – высокая скорость деления клеток[916]. На него нацелено большинство химиопрепаратов, открытых до 1980 года. Антифолаты вроде фарберовского аминоптерина нарушают метаболизм фолиевой кислоты, тем самым лишая клетку критичного для деления вещества. Азотистый иприт и цисплатин химически взаимодействуют с ДНК, поврежденная ДНК не может удваиваться, а потому и клетка не в состоянии делиться. Винкристин – алкалоид барвинка – атакует способность клетки строить молекулярные каркасы, необходимые для деления.
Однако воздействовать на эти традиционные ахиллесовы пяты рака – локальный рост и быстрое деление клеток – можно лишь до известного предела. Хирургия и облучение не в силах помочь, когда злокачественные клетки уже успели распространиться за пределы допустимой области воздействия. Как вынуждены были признать в 1950-х приверженцы радикальной хирургии, больше резать не означает лучше излечивать.
Нацеливание на клеточное деление тоже упирается в биологический потолок, потому что и нормальные клетки должны размножаться. Активное деление может быть характерной особенностью рака, но оно же характеризует и жизнь. Цитостатические яды вроде винкристина или цисплатина рано или поздно атакуют и нормальный клеточный рост, поэтому ткани, которые должны возобновляться быстрее всего, первыми платят по химиотерапевтическим счетам: волосы выпадают, клеточный состав крови скудеет, эпителий кожи и кишечника отслаивается. Как вынуждены были признать в 1980-х приверженцы радикальной химиотерапии, применять больше ядов не означает лучше излечивать – лишь сильнее отравлять.
Чтобы атаковать злокачественные клетки с помощью новейших стратегий, ученым и врачам нужно было найти у рака новые, уникальные слабые места. Открытия молекулярной биологии 1980-х предложили куда более детальную схему этих уязвимых мест. Три свежевыявленных принципа представляли три новые ахиллесовы пяты рака.
Во-первых, злокачественные клетки бесконтрольно размножаются благодаря накоплению изменений в ДНК. Мутации активируют протоонкогены и инактивируют гены – супрессоры опухолей, тем самым выводя из строя педали газа или тормоза, работающие во время нормального клеточного деления. Чтобы избирательнее атаковать раковые клетки, можно было бы целиться именно в гиперактивные гены, щадя при этом их нормальных, регулируемых предшественников.
Во-вторых, белковые продукты протоонкогенов и генов-супрессоров, как правило, регулируют ключевые перекрестки внутриклеточных сигнальных путей. Раковые клетки делятся и растут из-за повышенной или заблокированной сигнализации по этим критически важным сетям. В нормальных клетках работают те же самые пути, но они строго регулируются. Таким образом, вторым уязвимым местом раковой клетки могла бы быть ее зависимость от постоянно активированных сигнальных путей.
В-третьих, беспрестанные циклы мутаций, отбора и выживания создают раковую клетку, которая, помимо бесконтрольного роста, приобретает еще несколько свойств. К ним относятся способности уклоняться от клеточной гибели, метастазировать и стимулировать рост кровеносных сосудов. Эти “характерные особенности рака” тоже не изобретаются злокачественными клетками, а появляются как искажения процессов, заложенных в нормальную физиологию организма. Приобретенная зависимость раковых клеток от этих процессов могла бы служить третьей терапевтической мишенью.
Таким образом, главная задача новейшей онкологии состояла в том, чтобы среди безбрежного моря сходных черт нормальной и раковой клетки найти тонкие различия в генах, сигнальных путях и приобретенных способностях – и послать отравленную стрелу прямо в эту новую пяту.
Но одно дело – выявить ахиллесову пяту, а совсем другое – придумать оружие, которым ее удастся поразить. До самого конца 1980-х ни одно лекарство не могло обратить активацию онкогенов или инактивацию супрессоров. Даже тамоксифен, самый специфичный противораковый препарат из известных на тот день, просто играет на зависимости определенных типов клеток рака молочной железы от эстрогена, а не прямо инактивирует какой-нибудь онкоген или включенный им сигнальный путь. Поэтому неудивительно, что открытие в 1986 году первого лекарства, нацеленного на сам онкоген, моментально всколыхнуло онкологию. Хотя лекарство это во многом обнаружили по счастливой случайности, самого факта, что такая молекула существует, хватило для запуска масштабной, растянувшейся на десятилетие охоты за препаратами.