Все обороняющиеся жители к этому времени сосредоточились в последнем укрепленном квартале Мехико. Чтобы сломить его защитников, Кортес приказал Сандовалю атаковать его на бригантинах с одной стороны, а сам обрушился на него по суше. Остававшиеся там жители оказывали наступавшим слабое сопротивление, поскольку у них почти не оставалось ни стрел, ни камней. Число убитых и взятых в плен в тот день ацтеков составило около 40 ООО человек. Страшные, душераздирающие плач, вопли и крики женщин и детей были невыносимы, а запах от гниющих тел был настолько нестерпимым, что испанцы вынуждены были покинуть эти места. К концу того дня оставались не захваченными лишь несколько каналов с запертыми в них каноэ. На следующее утро Кортес приказал своим людям более тщательно заблокировать выходы каналов в озеро, завалить некоторые из них полностью мусором, а другие перекрыть в ряде стратегических мест, чтобы не позволить руководству ацтеков во главе с Куаутемоком выбраться из города.
Несмотря на организованную испанцами блокаду, десятки каноэ смогли прорваться через нее, оставив позади сотни жителей, которые не смогли на них попасть и пытались отправиться вплавь, что привело к их массовой гибели. Одна из бригантин смогла догнать большое каноэ, в котором было около 20 человек, среди которых был вождь ацтеков. Куаутемок приготовился обороняться, но сдался, когда увидел несколько нацеленных на него аркебуз. Его сразу же доставили Кортесу, который пытался его успокоить обещаниями сохранить жизнь и некоторую власть. Затем он предложил ему обратиться к своим еще оборонявшимся воинам, которых оставалось около 70 ООО, и приказать им прекратить сопротивление и сдать оружие. Куаутемок выполнил эту просьбу, а увидев и услышав его, эти последние защитники города и империи повиновались его призыву. Это произошло 13 августа 1521 года.
Осада столицы ацтеков продолжалась три месяца. Кортес вел ее, имея 200 ООО индейцев-союзников, почти 900 испанцев, 80 лошадей, 16 пушек, 13 бригантин и 6000 каноэ. Он потерял 50 испанцев и несколько сот индейцев убитыми. Потери мексиканцев одними только убитыми превышали 100 000 человек, не считая тех, кто погиб от голода и болезней. Великолепная столица империи была почти полностью разрушена и совершенно разграблена. Многие ее жители были превращены в рабов с нанесением на них королевского клейма, а остальные отпущены на свободу. По случаю этой страшной победы Кортес приказал жечь на улицах уничтоженного города костры, чтобы одновременно уменьшить невыносимый запах разлагающихся тел погибших в этой чудовищной бойне. Через четыре дня генерал-капитан встретился с руководителями своих союзников, сердечно поблагодарил их за оказанную помощь, дал обещание вознаградить их за верную службу и разрешил им отправиться в свои дома. Обогащенные военной добычей и довольные победой над ненавистными правителями, индейцы разошлись по своим землям.
Испанцы, ставшие теперь хозяевами одной из самых богатых империй мира, нигде не могли обнаружить ни оставленных или потерянных ими в Мехико золота и драгоценностей, ни сказочных богатств в запасниках Монтесумы. Все это исчезло бесследно, но никто из мексиканцев не мог сообщить, где находились эти несметные богатства. Испытывая страшное разочарование таким поворотом дела, они решили выяснить места их хранения у Куаутемока и одного из его сановников путем пыток. Сановник умер под пытками, не сказав ни одного слова, а Куаутемок сказал Кортесу, что за 10 дней до его пленения он приказал все имевшиеся в городе драгоценности и золото выбросить в озера. Однако и то количество золота и ценных вещей, которые все-таки оказались в руках испанцев, было довольно большим, и оно было поделено между всеми участниками экспедиции по достигнутой договоренности, за вычетом пятой доли короля.
Разгром могущественной столицы ацтеков вызвали потрясение и ужас среди многочисленных племен их обширной империи.
Уже вскоре после этой победы он принял решение приобрести земли и порты на западном берегу Новой Испании, как стала называться завоеванная империя, чтобы вести поиски пролива из Атлантики в Южное море, а также островов и земель, в которых, по словам Монтесумы, было много золота и драгоценностей. Он даже рассчитывал организовать более выгодную доставку пряностей с Молуккских островов в Новую Испанию. С этой целью уже в 1522 и 1523 годах он направляет отряд во главе с Альварадо для завоевания прибрежного края Тутупека, где тот основывает город и готовит строительство каравелл и бригантин. В другой прибрежный район в порт Сакатула он посылает бригаду судостроителей и поручает Олиду руководить строительством каравелл, а затем провести на них исследования тех далеких земель.
Расширение территории Новой Испании Кортесом происходило на фоне то и дело поднимавшихся против владычества испанцев восстаний, которые ему приходилось подавлять силой в течение еще очень долгого времени. Не один раз завоевателю ацтеков приходилось принимать меры и для того, чтобы противостоять попыткам целого ряда соотечественников воспользоваться богатыми плодами его победы путем захвата некоторых из его земель или смещением его с поста правителя в Мехико. Но Кортес умел постоять за себя и свои интересы.
После падения Мехико вожди разных племен, населявших даже такие отдаленные от столицы области, как Гватемала, Утлатлан, Чиапас и другие, присылали Кортесу своих послов с богатыми подарками и изъявлениями готовности принять его правление Там часто происходили войны и конфликты, что побудило Кортеса направить отряд испанцев во главе с Альварадо в сопровождении индейцев. Эта экспедиция вышла из Мехико 6 декабря 1523 года и направилась на юг, держась западного побережья. После очень длительного перехода Альварадо достиг южных районов Чиапас и северо-западных земель Гватемалы, где ему пришлось потратить немало сил на подавление ряда мятежных городов, в том числе Кетцальтенанго и Утлатлана, последний из которых доставил ему очень много хлопот и неприятностей В этом богатом гористом крае испанцы обнаружили много полезных ископаемых, продуктов сельского хозяйства, замечательные лесные массивы и немало городов. Войну в Утлатлане Альварадо смог завершить лишь 1 апреля 1524 года.
Оттуда он двинулся к большому и удивительно живописному озеру Атитлан, на берегу которого располагался большой город того же названия, но он оказался покинутым. После некоторых попыток Альварадо смог найти его вождей, а затем и убедить их принять его покровительство. Но в Нанситлане местное население оказало ему серьезное сопротивление, нанеся целый ряд потерь и даже ранение самому командиру. Не добившись в этом месте успеха и понеся новые потери, включая 11 лошадей, он вернулся в Гватемалу.
Эта длительная кампания Альварадо охватывала огромное расстояние в 400 лиг и была связана с голодом, лишениями, тропической жарой и трудными переходами через реки и болота. Она не дала ему какой-либо существенной добычи, кроме рабов, но привела к умиротворению большинства провинций. Эти покрытые обширными лесами и живописными горами земли — на языке местных индейцев слово «Гватемала» означает «лесистая земля» — настолько понравились Альварадо, что он решил не только основать здесь колонию по инструкциям Кортеса, но и остаться ее руководителем Он основал там город Сантьяго-де-Гватемала, заложил собор, создал городской совет, начал раздавать земли и индейцев колонистам, а затем написал Кортесу свой отчет обо всей экспедиции и о своих планах. Кортес одобрил планы своего подчиненного, направил к нему еще отряд испанцев и поддержал его ходатайство о назначении губернатором покоренной им страны. В результате проведенной по приказу Кортеса этой многомесячной экспедиции Педро де Альварадо стал первооткрывателем и конкистадором новых земель в центральной части Американского континента.
К этим открытиям и завоеваниям вскоре прибавились и другие, совершенные тоже по инициативе Кортеса еще одним его военачальником, Кристобалем Олидом, в том же южном направлении от Мексики. Кортес, слышавший немало сообщений о богатых золотом и плодородными землями краях несколько южнее Гватемалы, хотел направиться туда сам, тем более что к этому времени он получил приказ короля Испании от 6 июня 1523 года провести обследование восточного и западного берегов континента с целью нахождения пролива между Атлантикой и Южным морем, который был так нужен кастильцам для выхода к островам Пряностей. Но в этот период Кортес был очень занят противодействием новым проискам Франсиско Гарая в районе реки Пануко в Мексиканском заливе, и поэтому решил поручить данную миссию Олиду. Параллельно с этим он послал в поисках пролива две каравеллы вдоль Мексиканского залива на северо-восток в сторону будущего Техаса и приступил к подготовке такой же экспедиции на западном побережье в направлении Панамы.
По инструкциям Кортеса Олид сначала отправился в Гавану с целью набора дополнительных людей и закупки необходимых запасов для своей длительной экспедиции. Но во время пребывания на Кубе он вошел в заговор с Диего Веласкесом, который не мог забыть о потере Мексики, поднять восстание против Кортеса в землях Гондураса, где ему было поручено также основать колонию и обследовать новую территорию. Прибыв в Гондурас, Олид вначале проявлял внешнюю лояльность по отношению к Кортесу, опасаясь противодействия ряда его родственников и помощников, участвовавших в экспедиции. Но после первых организационных дел он стал раздавать важные должности и земли с индейцами своим доверенным людям и сторонникам Веласкеса. Несколько позже Олид объявит себя губернатором Гондураса и начнет самочинную кампанию по расширению своей территории, даже за счет Никарагуа, что приведет ею в столкновение с уже осваивавшими ее Эрнан де Сото и Педрариасом.
Кортес, который считал Олида своим другом и которому тот был обязан всей своей блестящей карьерой в завоевании Мексики, послал на ликвидацию его мятежа Франсиско де лас Касас. Однако его отряд попал в шторм около лагеря Олида, его каравеллы были разбиты, а сам он был взят в плен. Находясь в плену, Лас Касас вместе с другим заключенным, Хилем де Авила, оказавшись наедине с Олидом во время обеда, нанесли ему несколько ранений кухонными ножами, но их жертве удалось скрыться среди индейцев соседнего племени. После его побега власть в Гондурасе перешла в руки сторонников Кортеса, а Олид был вскоре казнен.