В этот период, когда наследник престола готовился стать королем Испании, в которой он никогда не был и языком которой он совершенно не владел, он уже унаследовал от своего покойного отца Филиппа Красивого разные части его обширного тогда герцогства Бургундского, а с 1519 года после смерти деда Максимильяна Священную римскую империю германской нации. Неспокойствие в ряде этих стран, начавшееся серьезное движение Реформации в его европейских владениях, а также военные дела в связи с действиями соперников в лице Франции и Англии вместе с перипетиями процедур вступления в огромное и разношерстное наследство закрутили в своем вихре молодого Дона Карлоса, отодвинув для него на задний план решение проблем далеких Индий, которыми, впрочем, до этого он никогда не интересовался, а сейчас они оказались полностью в ведении Совета Индий. Тем не менее вернувшийся из Дариена королевский контролер и выдающийся историк Фернандес де Овьедо сразу направился к Дону Карлосу в его родную Фландрию с докладом и новыми жалобами против Педрариаса. После многих проволочек упорный Овьедо добился встречи с самим королем, который решил подтвердить замену Педрариаса на Лопе де Coca, a Овьедо отправить в Дариен для сбора собственности казненных жестоким губернатором людей.
Но события вдруг совершенно неожиданно приняли новый поворот, резко изменивший ход дел на перешейке Центральной Америки. Узнав о скором прибытии своей замены, Педрариас стал спешить с отправкой своей жены в Испанию для оказания ему поддержки при дворе, но Лопе де Coca опередил отъезд доньи Исабел. В назначенное время прибытия нового губернатора Педрариас в парадной форме вместе со своей женой, свитой и жителями колонии ожидал на пристани приближавшийся к ней флагман, когда в ходе отдачи последних перед церемониальной высадкой распоряжений Лопе де Coca упал на палубе от смертельного сердечного удара. В результате торжественная церемония прибытия нового губернатора превратилась в церемонию его похорон.
Ловкие царедворцы Педрариас и донья Исабел возглавили похоронные церемонии и проявили особые внимание и заботу по отношению к самым важным членам окружения покойного, особенно к его сыну Хуану Алонсо де Coca и королевскому адвокату Аларконсильо, которому губернатор тут же обещал назначение на пост мэра Дариена вместо отсутствовавшего в экспедиции Эспиносы. Он также призвал его не откладывать проведение суда резиденции над ним самим, так как был уверен, что в отсутствие каких-либо живых свидетелей он будет оправдан, и не ошибся. Это оправдательное решение было отправлено в Испанию на той же каравелле, на которой отплыла с дочерьми донья Исабел. Когда неделю спустя Эрнандо вернулся в Дариен с отрядом Эспиносы, его возлюбленная, к его большому разочарованию, уже находилась на пути в Испанию. Некоторым утешением для него послужила переданная от нее ему тайно через верную прислугу книга «Часослов» в красивом перламутровом переплете. На одной из последующих страниц Исабел сделала надпись, в которой обещала ждать своего любимого всю жизнь, что оставляло во взволнованной душе молодого капитана некоторые надежды на будущее.
Теперь, когда его жена уехала, чтобы позаботиться об укреплении его позиции при дворе, Педрариас приступил к переводу столицы колонии из болезнетворного климата Дариена на западное побережье. Пытаясь как-то подправить свою незавидную репутацию среди колонистов, он даже стал несколько мягче обращаться со всеми, с кем ему приходилось иметь дело. Его обращение к королю о перенесении столицы в Панаму официально было мотивировано также необходимостью сделать как можно более коротким путь между западным побережьем и атлантическим портом, которым он предлагал сделать вместо Дариена Номбре-де-Дьос. Третья причина объяснялась более удобным расположением Панамы для исследования и освоения богатых земель на севере и на юге от новой столицы. К этому добавлялась и невысказанная цель Педрариаса стать губернатором Панамы путем отделения территории западного побережья от губернии Дариена, которую мог бы получить назначенный вместо умершего де Сосы новый кандидат.
Педрариас довольно легко получил разрешение на переезд в Панаму и утверждение на пост губернатора западных территорий. Он теперь стал очень спешить с расширением своих новых владений, чтобы обосновать их отделение от Дариена. К этому времени в Золотую Кастилию прибыл королевский посланник Овьедо с инструкциями Дона Карлоса для Сосы, но последнего уже не было в живых. Овьедо был очень недоволен состоянием дел в Дариене, но Педрариас, уже собиравшийся окончательно переехать в Панаму, ловким решением назначил королевского посланника на пост старейшины колонии и ответственным за сбор доли короны в добываемом там золоте, что последнему было приятно и одновременно выгодно в финансовом отношении. Этим самым хитрый губернатор перекладывал часть ответственности за положение дел в колонии на Овьедо, а сам уходил от нее в Панаму.
Педрариас вскоре полностью обосновался в Панаме, куда вместе с ним переехал и де Сото. Теперь этот 20-летний конкистадор стал очень серьезно думать о накоплении богатства и повышении своего положения в новых землях, чтобы рассчитывать на руку дочери Педрариаса, и ждал возможности отправиться в новые обещающие экспедиции. К этому времени, а шел уже 1521 год, колонистам в Панаме стало известно о новых важных событиях в области открытий и завоеваний в Новом Свете.
В 1519 году из Севильи под испанским флагом отправилась экспедиция во главе с португальцем Магелланом, который обещал королю найти давно разыскиваемый пролив в Южное море для обеспечения выхода в настоящую Индию через американский континент. В Панаме еще не знали о результатах плавания Магеллана, но оно вызвало среди колонистов большое оживление и обсуждение, так как при обнаружении такого пролива судьба pix территории и многих из них могла бы быть изменена. Но совсем по соседству от северных земель Панамы Эрнан Кортес с небольшим вооруженным отрядом обнаружил и теперь подчинял себе большую и чрезвычайно богатую империю ацтеков, столицу которых он захватил осенью 1521 года.
Известия о невероятных богатствах Мексики, которые делили между собой люди Кортеса, буквально взбудоражили колонистов Панамы и стали постоянным предметом их восторженных обсуждений. Вскоре стали приходить и слухи о том, что некоторые военачальники Кортеса — Альварадо, Сандоваль, Олид и Монтехо — начали уже искать для себя собственные земли к югу от Мексики и приближались к северным границам территории Панамы. Все они, начиная с Педрариаса, испытывали беспокойство быстрым продвижением своих соотечественников к Панаме и одновременно очень хотели обнаружить новые богатые владения по примеру Кортеса. Число конкистадоров, жаждавших повторить пример Кортеса, быстро увеличивалось как в самой Испании, так и в ее владениях в Новом Свете.
Сам Педрариас решил ускорить исследование тихоокеанского побережья и вслед за экспедицией Эспиносы на каравеллах Бальбоа раздумывал, в какую сторону их было бы наиболее выгодно теперь направить. Как раз в это время мореплаватель Андрее Ниньо и его партнер Хиль Гонсалес Давила, служивший королевским казначеем в Санто-Доминго, получили лицензию монарха на исследование Южного моря вместе с приказом Дона Карлоса Педрариасу передать им каравеллы Бальбоа. Застигнутый врасплох этим приказом, Педрариас стал тянуть дело с его выполнением, выдвигая одно возражение за другим, и настолько замотал дело, что Давила с партнером решили построить собственные суда.
Несмотря на огромные трудности и гибель нескольких человек, Давила и Ниньо построили три военных судна и две бригантины и сразу отправились на Жемчужный остров. Но всего через 20 дней все парусники были разъедены морскими червями и пришли в полную негодность. Упорный и энергичный Давила вернулся в Панаму и, несмотря на неохотное участие Педрариаса, смог через год восстановить все пострадавшие парусники и одну бригантину. В составе около 100 человек его экспедиция обследовала солидную часть земель на север от Панамы, включая территорию будущей Никарагуа, где она открыла большое пресное озеро, собрала очень крупную добычу жемчугом и золотом, установила дружеские отношения с местными племенами и даже смогла обратить несколько тысяч индейцев в христианство. После полутора лет походов Давила вернулся богатым человеком в Санто-Доминго, где вскоре приступил, к большому разочарованию Педрариаса, к подготовке новой экспедиции.
Но старый хитрый генерал тоже не терял время. В свою очередь он направляет Эспиносу в новую экспедицию на тихоокеанское побережье Верагуа и близлежащий остров Себако. В поисках своей удачи в ней приняли участие де Сото и Франсиско Писарро, который тоже переместился в Панаму. В Верагуа конкистадоры обнаружили очень привлекательные и богатые земли, но столкнулись с ожесточенным сопротивлением индейцев во главе с влиятельным касике Уррака. Положение испанцев становилось настолько затруднительным, что де Сото был направлен за скорой помощью в Панаму. Отряд помощи возглавил лично Педрариас, которому не терпелось самому обрести военную славу, и он вовремя предотвратил почти неизбежный разгром Эспиносы со стороны многочисленного войска Урраки. Испанцам пришлось вести немало боев с индейцами, в течение которых конкистадоры потеряли ряд людей, а часть из них попала в плен. В одной из схваток такая участь чуть было не постигла самого губернатора Война Урраки с Педрариасом продолжалась еще девять лет, но постепенно превосходящее оружие европейцев и их чудовищная жестокость по отношению к индейцам взяли верх. Губернатору удалось также основать в этих землях новый город Ната и даже поселить там группу индейцев за обещание защитить их от бесчинств… испанцев.
Вернувшись с победой в Панаму, Педрариас страшно расстроился, когда ему сообщили, что удачливый Давила при поддержке могущественного епископа Фонсеки, ведавшего делами Совета Индий, снова приготовился в экспедицию в Никарагуа из Санто-Доминго. Разгневанный губернатор решает опередить Давила в Никарагуа и спешно снаряжает свой отряд во главе с Франсиско де Кордобой, в который среди других вошли также де Сото, его друг Кампаньон, Бенальаксар, Рохас и Гаравито. Эта экспедиция достигла огромного озера Никаро (Никарагуа) и обследовала окружающие его земли, где обнаружила высокоразвитую культуру индейцев, схожую с ацтеками. Местные природа и климат вызвали восхищение конкистадоров, которые, торопясь утвердить свой приоритет перед Давила, основали здесь поселения: сначала была построена деревня Бруселас, а затем заложен город Гранада.