точности. Химики, работающие в лаборатории Кендалла, не только выделили, идентифицировали и синтезировали кортизон (соединение Е) из экстрактов надпочечников, им также удалось идентифицировать более 20 химически родственных соединений.
История полна открытий, и зачастую они случаются независимо друг от друга. У Кендалла в изучении коры надпочечников были соперники. Наиболее конкурентоспособным из них был Тадеуш Райхштейн. Он, как и Кенделл, который заработал репутацию химика путем синтеза тироксина, был известен как создатель витамина С, или аскорбиновой кислоты. Ученым, впрочем, было не до споров – Райхштейн был занят очень трудоемкой работой: более одной тонны животных было необходимо для производства 1 г кортикостероидов. Поляк по происхождению, он работал в лаборатории в швейцарском Базеле и выделил и идентифицировал 25 кортикостероидов, шесть из которых были биологически активны.
Итак, к 1940 году 28 соединений были выделены, включая кортизон, гидрокортизон (кортизол), кортикостерон и 11-дезоксикортикостерон. Поскольку кортизон был особенно эффективен для сохранения жизни адреналэктомированных животных, в лаборатории Мейо пришли к выводу, что соединение Е и может быть тем самым веществом X, которое и пытался вычислить Хенч. Начавшаяся Вторая мировая война сорвала планы ученых, помешав продолжить исследования. Потребовалось восемь лет, прежде чем им удалось получить достаточное количество гормона и провести комплексные клинические исследования. Однако даже в военные годы работа не прервалась – Хенч во время Второй мировой был директором Центра развития ревматологии при госпитале в армии США, и в истории с исследованиями надпочечников началась удачная полоса: разработки стали высокоприоритетной программой для правительства Соединенных Штатов. Причем не в последнюю очередь потому, что правительство считало что и у американских противников такие исследования были в приоритете. Ходили, скажем, слухи, что немецкие пилоты люфтваффе смогли летать на беспрецедентных высотах благодаря инъекциям экстракта надпочечников. Кроме того, американская разведка сообщила, что Германия покупает большое количество надпочечников, взятых у крупного рогатого скота в Аргентине. Слухи эти потом оказались ложными, но это подтолкнуло американское правительство к изучению гормона. Нескольким лабораториям было поручено научиться синтезировать кортизон, а потом его производить, чтобы он мог быть доступен в коммерческом масштабе и для военных.
После войны Кенделл стал работать с Льюисом Сакетом из фармацевтической компании Merck над производством большего количества соединения Е. К 1947 году химики компании с помощью Кенделла и его команды разработали экономичный способ синтеза кортизона из желчных кислот. Было вложено $14 млн, но клинических испытаний не проводилось. Надо было решаться, и компания Merck созвала совещание эндокринологов, чтобы обсудить возможности клинического использования гормона. В апреле 1948 года 9 г соединения Е были распределены между тремя клиническими исследователями в Бостоне, Нью-Йорке и Рочестере для исследований пациентов с болезнью Аддисона. Химикам отдали 3 г «для дальнейших химических исследований», но этого было недостаточно. Хенч попросил еще, но ему было отказано. И только когда предприимчивому Кендаллу в сентябре 1948 года все-таки удалось получить дополнительную поставку 5 г от Merck, испытания начались.
Несмотря на то что в 1970-х гидрокортизон наводил ужас из-за побочных эффектов, лекарство продолжает оставаться не только одним из самых чудесных открытий ХХ века, но и весьма востребованным на лекарственном рынке.
Итак, Кендалл и Хенч оказались на стартовой площадке масштабного проекта. На карту было поставлено гораздо больше, чем просто успех или неудача эксперимента. На кону были два десятилетия исследований, надежда на эффективное лечение ревматоидного артрита, да и финансирование проекта Merck напрямую зависело от успешности результата. Тщательно подойдя к выбору пациента, Хенч остановился на 29-летней миссис Гарднер, которая страдала от тяжелого ревматоидного артрита в течение пяти лет и вела практически сидячий образ жизни. Ей начали вводить внутримышечно кортизон по 100 мг в течение четырех дней. Доза был высокой, но Хенч и Кендалл не хотели рисковать – меньшая доза могла не подействовать. После четырех дней лекарственной терапии пациентка смогла выйти из больницы без посторонней помощи. Это была победа и первое клиническое доказательство терапевтической эффективности кортикостероидов при ревматоидном артрите. В течение нескольких недель компания синтезировала еще 1 кг гормона – и еще 15 больных артритом были вылечены. Результаты превзошли все ожидания.
13 апреля 1948 года стало для Филипа Хенча, пожалуй, самым счастливым днем. На регулярном заседании научных сотрудников клиники, проводившемся каждую среду, было презентовано «великое чудо-лекарство». Как вспоминали современники Хенча, в тот вечер комната была переполнена, и после презентации, на которой были прокручены драматические кадры кинопленки, иллюстрирующие состояние пациента до и после болезни, последовали бурные овации. Новость репортера из The New York Times о чудо-препарате мгновенно разошлась, и не только в научной печати – лекарство превратилось в чрезвычайно популярное и востребованное. Уже тогда стало понятно, что химики совершили настоящий переворот в ревматологии. Первый опубликованный доклад об эффективности кортизона в лечении ревматоидного артрита, появившийся в 1949 году, оказал настолько огромное влияние на научное сообщество, что год спустя его изобретателям Филипу Хенчу, Эдуарду Кендаллу и Райхштейну была присуждена Нобелевская премия по медицине. А уже совсем скоро – буквально через год после официального признания – кортизон стал доступен для врачей в США: Merck производила его по цене $200 за грамм.
В 1950 году был синтезирован гидрокортизон (соединение F) – его действие было близко кортизону. После того как фармацевтические компании разработали новые способы получения кортикостероидов, лекарства стали доступны, поскольку продавались по разумной цене. К концу 1950-х годов биологический метод производства был найден, и глюкокортикостероиды стали стандартом лечения ревматоидного артрита. Гидрокортизон, как более активный гормон, чем кортизон, в суспензии, 1 %-ной мази или в виде эфиров стал активно применяться также для лечения аллергии, разнообразных кожных заболеваний (дерматита, зудящих дерматозов, укусов насекомых, псориаза), в офтальмологии. Препаратом стали лечить ревматизм, артриты, бронхиальную астму, острую надпочечниковую недостаточность, а также использовать его для профилактики и лечения шока.
Несмотря на то что лекарство в 1970-х наводило ужас из-за побочных эффектов, оно продолжает оставаться не только одним из самых чудесных открытий ХХ века, но и весьма востребованным на лекарственном рынке.
Гидрокортизон выпускается в виде суспензий для внутримышечного и внутрисуставного введения. Так, суспензии для инъекций выпускают ОАО «Дальхимфарм» (Хабаровск), Gedeon Richter (Венгрия) – под названием «Гидрокортизон-Рихтер», ОАО «Фармак» (Украина). Востребованные пациентами гидрокортизоновые мази (1 % и 2,5 %), оказывающие противовоспалительное и противоаллергическое действие, на основе активного вещества – гидрокортизона ацетата выпускают ОАО «Нижфарм» (STADA CIS), ОАО «Биохимик» (г. Саранск), ОАО «Биосинтез» (г. Пенза). Кроме них, еще одна российская компания – ОАО «Синтез» (г. Курган) производит популярную гидрокортизоновую глазную мазь (0,5 %). В аптеках также можно купить глазную гидрокортизоновую мазь производства Jelfa SA Polfa (Польша). Немецкий производитель URSAPHARM Arzneimittel GMBH (Германия) выпускает глазную мазь под названием «Гидрокортизон-ПОС».
«Гливек». Рождение крови
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – тяжелое онкогематологическое заболевание, которое еще недавно считалось приговором. Пациенты с ХМЛ жили три – пять лет после постановки диагноза. Но медицина не стоит на месте, и сегодня больные лейкемией могут прожить долгую жизнь, рожать детей и воспитывать внуков. Прорывом в лечении ХМЛ стало появление таргетного препарата – иматиниба под торговым наименованием «Гливек».
Хронический миелолейкоз – первый из описанных лейкозов человека. В 1845 году были опубликованы первые статьи о пациентах с увеличением селезенки и печени и с большим количеством «гнойных телец» в крови. Сегодня ХМЛ занимает третье место среди всех разновидностей лейкоза. На его долю приходится около 20 % случаев рака крови. По данным национального регистра, в России проживает около 6000 больных ХМЛ (в том числе около 100 детей и подростков). Примерно столько же людей о диагнозе еще не знают – многие годы болезнь протекает бессимптомно. Клинические проявления возникают лишь тогда, когда общее количество опухолевых клеток начинает превышать 1 кг. Где-то у четверти заболевших хронический миелоидный лейкоз обнаруживают совершенно случайно, во время планового медицинского обследования.
По статистике, заболеваемость ХМЛ составляет один-два случая на 100 000 населения в год. Основная группа пациентов – люди среднего возраста (чаще всего 30–50 лет), у детей же ХМЛ встречается редко, составляя не более 2–5 % от числа всех лейкозов.
Заболевание характеризуется повышенным образованием клеток крови лейкоцитов, особенно нейтрофилов, которые попадают во многие органы, в первую очередь селезенку. Без должной терапии хроническая стадия длится в среднем три – пять лет и в конечном итоге переходит в терминальные стадии (фаза акселерации и бластный криз), после чего довольно быстро наступает летальный исход.
Как и подавляющее большинство других лейкозов, ХМЛ возникает в результате приобретенного повреждения хромосомного аппарата единственной стволовой клетки костного мозга. Кстати, ХМЛ стал первым злокачественным заболеванием с выявленной генетической аномалией – случайной хромосомной «поломкой», при которой части из 22-й и 9-й хромосом меняются местами. В итоге появляется так называемая филадельфийская хромосома, которая также носит название Ph-хромосомы. Поэтому и дата проведения Международного дня поддержки пациентов с ХМЛ – 22 сентября (22. IX) – не случайна.