[139]. Вместо этого в том, что сейчас называется методом Монте-Карло с алгоритмом Метрополиса, случайные числа используются для случайных движений частиц, атомов или молекул после случайно выбранных начальных условий для определения среднего, равновесного состояния.
Эта ранняя работа и многие другие инновации в области информатики и компьютерного моделирования в Лос-Аламосе – наряду с параллельными усилиями по созданию ядерного оружия в бывшем Советском Союзе и Великобритании – заложили основу для многих методов, которые сейчас используются для анализа динамики жидкостей в прогнозировании погоды, безопасности ядерных реакторов, открытии лекарств и во множестве других областей, включая, конечно, виртуальное моделирование людей.
Альтернатива статистическим методам Монте-Карло Улама появилась в 1950-х гг. в так называемой Ливерморской национальной лаборатории Лоуренса в Калифорнии, когда Берни Алдер (1925–2020) и Томас Уэйнрайт (1927–2007) впервые смоделировали реальные движения атомов и молекул, основанные на законах движения Ньютона, решая уравнения Ньютона при столкновении атомов. Ученые использовали крошечные шаги во времени, чтобы проследить за получающимся атомным танцем на UNIVAC, первом электронном компьютере, используемом в Ливерморе, который мог отслеживать 100 твердых сфер, рассчитывая примерно 100 столкновений в час. Перейдя на компьютер IBM-704, они смогли обрабатывать 2000 столкновений в час для нескольких сотен частиц[140].
Рисунок 18. Моделирование плавления. Траектории частиц в молекулярно-динамических расчетах. В твердом состоянии (вверху) частицы движутся вокруг четко определенных положений; в жидкости (внизу) они перемещаются из одного положения в другое (Шуньчжоу Ван, Центр вычислительных наук, UCL)
Используя этот альтернативный подход, который вскоре стал известен как классическая молекулярная динамика, в 1957 г. Алдер и Уэйнрайт показали, что при сжатии системы твердых сфер претерпевают фазовый переход из жидкости в твердое состояние (рис. 18)[141]. Это было важное открытие, поскольку оно показало, что большие изменения в материале, такие как замерзание, можно понять с точки зрения составляющих его молекул, что стало, возможно, первым, казалось бы, реалистичным моделированием материи.
Появление цифровой клетки сердца
Работа Хаксли и Ходжкина, получившая Нобелевскую премию, основывалась на достижениях многих других. Как мы видели в первой главе, измерения нервных импульсов стали возможны благодаря Кеннету Коулу с помощью техники фиксации напряжения. Ходжкин отправил корректуры своих новаторских работ с Хаксли Коулу, который тогда работал в Военно-морском медицинском научно-исследовательском институте в Бетесде.
В 1950 г., в то время как Хаксли использовал калькулятор с ручным приводом, Коул решил запустить модель на Стандартном восточном автоматическом компьютере[142] в Вашингтоне. Этому новаторскому образцу вычислительной нейробиологии потребовалось полчаса, чтобы вычислить 5-миллисекундную длительность одного вида потенциала действия. Коул пошутил, что его компьютерная модель имеет 16 «сил Хаксли». Пару лет спустя компьютер, состоящий из четырех стоек с электронными лампами от пола до потолка, производил расчеты за секунды[143]. Чтобы выразить, сколько времени на самом деле требуется для моделирования, используют понятие «время настенных часов»: иногда время на часах опережает реальность, иногда отстает от нее, а иногда, как мы обсудим позже, настолько отстает от реальности, что моделирование нецелесообразно.
К 1959 г., когда Эндрю Хаксли использовал кембриджский компьютер EDSAC, чтобы продемонстрировать колебания в модели нерва[144], молодой английский ученый по имени Денис Нобл начал применять эти открытия к сердечным клеткам. Нобл работал в Университетском колледже Лондона под руководством физиолога Отто Хаттера (1924–2020), который проделал важную работу над клетками-кардиостимуляторами сердца. Можно ли применить открытия Ходжкина и Хаксли 1952 г. к сердечным импульсам?
На пути Дениса Нобла к виртуальной клетке сердца было много препятствий: изучаемые им сердечные волокна по сравнению с гигантским аксоном кальмара были крошечными (примерно 50 мкм, или 50 миллионных долей метра, по сравнению с 1000 мкм у кальмара). И Нобл, будучи еще студентом, ничего не знал о компьютерах. Более того, он бросил математику в 16 лет и не имел никаких знаний в области математического анализа. Неудивительно, что смысл статьи Ходжкина – Хаксли дался ему тяжело.
После того как Нобл записал электрическую активность сердечных клеток, он захотел узнать, смогут ли математические методы объяснить их ритмичное сокращение. Он записался на курсы, чтобы ознакомиться с математическим анализом. Сначала он использовал ручной калькулятор, но, к своему ужасу, понял, что так для расчета потенциала сердечного действия длительностью 500 мс ему потребуются месяцы.
Чтобы ускорить процесс, Нобл решил использовать первый ламповый компьютер в Блумсбери, где базируется Университетский колледж Лондона. Ferranti Mercury – машина массой в тонну, с производительностью 10 000 флопсов, и, как он вспоминал, «не имевшая ни экрана, ни графики, ни окон, ни памяти, ни даже фортрана, который мог бы помочь пользователю, – программирование выполнялось с помощью смеси машинного кода и примитивной структуры, называемой автокодом».
Время за компьютером было драгоценным и пользовалось огромным спросом. «Я считаю, что был единственным биологом во всем университете, который осмелился попросить о времени за Mercury», – вспоминал он. Ноблу отказали: «Вы недостаточно знаете математику и даже программировать не умеете!»
Он купил книгу по программированию, углубился в написание кода, и в конце концов вернулся к хранителям Ferranti Mercury, чтобы побороться за время за машиной. «Я набросал на листе бумаги циклические изменения электрического потенциала, зарегистрированные экспериментально, показал им уравнения, которые я подогнал к результатам своих экспериментов, и сказал: „Надеюсь, машина сгенерирует то, что я записал, экспериментально“. Один вопрос остановил меня: „Мистер Нобл, где в ваших уравнениях осциллятор?“»
Дознаватели, слишком хорошо осведомленные о регулярности сердцебиения, искали схему, которая производит периодический, колеблющийся электронный сигнал, такой как синусоидальный или прямоугольный сигнал. Позже Нобл размышлял, что, основываясь на знании модели Ходжкина – Хаксли, ему следовало сказать следующее: «Осциллятор является неотъемлемым свойством всей системы, а не какого-либо отдельного компонента, поэтому нет никакого смысла включать в уравнения колебания, которые он пытается объяснить»[145].
В конце концов, не имело значения, что это является эмерджентным свойством. Чистый энтузиазм Нобла – от настойчивых размахиваний руками до набросков на обратной стороне конверта – убедил хранителей компьютера дать молодому биологу ночную смену с 2 до 4 часов ночи. Теперь он мог использовать Ferranti Mercury, чтобы анимировать математические расчеты различных контуров сердечной обратной связи, где ионные каналы зависят от напряжения, меняющегося по мере того, как они проталкивают заряженные атомы внутрь и наружу клеток (похоже на «цикл Ходжкина» в аксонах).
Однако существовали важные различия. Нерв имеет такой потенциал действия, что волна по нему прокатывается за тысячные доли секунды, а эквивалентный процесс в сердце занимает гораздо больше времени – около половины секунды. Другие различия возникли в отношении количества дифференциальных уравнений и ионных каналов (канал может быть представлен более чем одним дифференциальным уравнением).
Процессы активации и инактивации натриевых каналов потребовали от Ходжкина и Хаксли использования (по крайней мере) двух связанных дифференциальных уравнений. Им также потребовалось одно для калиевого канала и еще одно для аксонного потенциала, всего получилось четыре связанных уравнения. В своей модели сердца Нобл сохранил формулировку двух дифференциальных уравнений для натриевого канала, при этом адаптировав константы для сердца. В свете своих экспериментов с Хаттером он радикально отошел от уравнений, использованных Хаксли и Ходжкином для калиевого канала, изменив ход времени примерно в 100 раз и добавив связанное дифференциальное уравнение для клеточного потенциала. Нобл вспоминает: «У Хаксли и Ходжкина было три уравнения, плюс необходимое дифференциальное для потенциала клетки. У меня было четыре, плюс необходимое дифференциальное для потенциала клетки»[146].
Чтобы создать свою простую виртуальную модель сердечной клетки, Нобл жил по «сумасшедшему графику» в течение двух или даже трех дней, начиная с ночи за Mercury. В 5 утра он ходил на скотобойню, чтобы собрать свежие овечьи сердца для экспериментов, которые проводил до полуночи; затем, взбодрившись крепким кофе, он начинал модифицировать ленты, которые подавал в Mercury к 2 часам ночи. Он должен был оставаться на месте на случай, если что-то пойдет не так, и в следующие два часа мог моделировать на компьютере то, что сегодня занимает миллисекунды[147].
Через несколько недель Нобл преодолел ключевую веху. Когда он составил график результатов, полученных с помощью телетайпа, «результаты выглядели очень красиво». Они выявили колебания – его виртуальная сердечная клетка билась! Через несколько месяцев он успешно представил в журнале Nature две статьи, объясняющие, почему ритм является эмерджентным свойством компонентов волокон Пуркинье – проводящих волокон, которые определяют сердцебиение. Подробности появились два года спустя в Journal of Physiology, где Нобл писал: «Можно видеть, что общая форма потенциала действия