Однако существует предел тому, насколько легко построить модель на основе известных молекулярных деталей Т-клеток, даже несмотря на то, что мы знаем все (или почти все) белки в Т-клетках и что существует более 10 000 изменений в фосфорилировании (модификация белка), когда Т-клетки распознают антиген. Проблема в том, что для формулирования этой молекулярной модели нам потребуются константы скорости миллиардов химических реакций внутри Т-клеток, которые в настоящее время неизвестны.
Чтобы избежать перегруженности деталями, команда Душека работала сверху вниз, используя экспериментальные данные, чтобы моделировать активацию Т-клеток, имея эффективное математическое представление о том, как Т-клетки принимают решения при столкновении с антигеном – стимулируются или нет. По сути, сосредоточив внимание на том, что делают клетки, а не на сложных изменениях внутри них, можно использовать простые экспериментальные данные высокого уровня, чтобы ограничить вероятности, предлагаемые компьютерными моделями.
В Школе Данна команда Душека исследовала множество различных восходящих моделей, объясняющих, как активируются Т-клетки, и обнаружила, что все они могут быть отнесены к одной из четырех простых моделей ОДУ[295]. Но проверив предсказания этих моделей, они обнаружили, что ни одной из них недостаточно для объяснения того, как на самом деле ведут себя Т-клетки. Поэтому ученые систематически сканировали более 26 000 различных моделей (сетей ОДУ), чтобы определить простейшую сеть, которая могла бы объяснить их экспериментальные измерения ввода/вывода Т-клеток, варьировавшиеся более чем в миллион раз по дозе и силе связывания антигена. Лучшим стало простое расширение одного из первоначальных четырех уравнений[296], которое точно предсказало ответ Т-клеток на комбинации различных антигенов.
Когда дело доходит до таких моделей, обычные дифференциальные уравнения способны показать активацию Т-клеток, и нет необходимости использовать сложные уравнения в частных производных, чтобы составить схему клеточной географии белкового механизма внутри них[297]. Душек сравнивает это с тем, что должен знать пилот: «Чтобы управлять самолетом, вам не нужно понимать все молекулярные части. Если вы хотите „управлять“ Т-клеткой, вам просто нужно понять „рычаг“ или „шкалу“, управляющие функцией Т-клетки. Таким образом, вы можете научиться управлять Т-клеткой (и потенциально использовать ее в терапевтических целях) без детального понимания ее очень сложной внутренней структуры»[298].
В более поздней работе команда Школы Данна экспериментально оценила способность Т-клеток к распознаванию и обнаружила, что иногда они допускают ошибки[299]. Это может указать на новые способы лечения аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, рассеянный склероз, диабет 2-го типа и псориаз, когда иммунная система атакует организм, а побочный ущерб вызывает заболевание.
Команда точно измерила, насколько прочно рецепторы Т-клеток связываются с большим количеством различных антигенов, а затем как Т-клетки здоровых людей реагируют на клетки, несущие различное количество этих антигенов. Их предыдущая модель могла качественно объяснить данные, но на этот раз они смогли количественно подогнать модель непосредственно к своим данным, используя последовательный метод Монте-Карло в сочетании с байесовским выводом. Совместно их эксперименты и моделирование показали, что рецепторы Т-клеток различают антигены лучше по сравнению с другими типами рецепторов.
Однако они также обнаружили, что Т-клетки могут реагировать даже на антигены, которые проявляют лишь слабое связывание. Удивительно, но сюда вошли и нормальные «собственные» антигены здоровых клеток. «Наша работа предполагает, что Т-клетки могут начать атаковать здоровые клетки, если эти клетки производят аномально большое количество антигенов, – сказал Душек. – Это способствует серьезному сдвигу парадигмы в том, как мы думаем об аутоиммунитете, поскольку вместо дефектов в том, как Т-клетки различают антигены, предполагается, что аномально высокие уровни антигенов, вырабатываемых нашими собственными клетками, могут быть ответственны за ошибочный аутоиммунный ответ Т-клеток».
У открытия есть и другие последствия, поскольку эта способность может быть полезна для уничтожения раковых клеток, которые развиваются в организме и производят аномально высокие уровни собственных антигенов. Душек рассказал: «Сейчас мы используем математическую модель для проведения экспериментов по поиску способов искусственного улучшения способности Т-клеток различать рак и аутоиммунитет»[300].
Виртуальные лекарства
Разработка лекарств – относительно старый пример виртуальных исследований на людях, где компьютеры используются для решения нелинейных уравнений, которыми изобилует клетка, и помогают разрабатывать персонализированные методы лечения. Допустим, мы обнаружили в вашем организме новую молекулярную мишень – белок, мутация которого связана с развитием заболеваний. Есть надежда, что мы сможем разработать лекарство, как ключ для замка, которое будет работать именно на вас, протестировав виртуальное лекарство на виртуальной копии этой молекулярной мишени (рис. 27).
Долгое время это было мечтой, и химики-теоретики были одними из первых, кто требовал времени за первыми цифровыми компьютерами. Одно из применений касалось молекулярной динамики, о которой мы упоминали во второй главе. Другое было в области квантовой химии: С. Фрэнсис Бойс из Кембриджского университета в Великобритании использовал компьютеры и квантовую теорию для определения электронной структуры молекул[301]. Когда мы были студентами Оксфордского университета, одним из наших преподавателей был Грэм Ричардс, который в 1970-х гг. использовал простейшие компьютеры того времени для расчета свойств молекул, когда «вычислительная химия» стала обычным явлением[302]. Почему бы не попытаться смоделировать, как различные потенциальные лекарства взаимодействуют с мишенями в организме[303]?
Многие команды используют этот подход, но было бы тенденциозно утверждать, что он оказал преобразующее воздействие, и команда Питера задокументировала недостатки многих из этих усилий[304]. Сегодня стоимость разработки нового лекарства измеряется миллиардами долларов[305] и занимает что-то порядка десятилетия. Грубо говоря, каждый новый «универсальный» препарат помогает примерно 50 % населения. Это может стать неожиданностью, но такой разочаровывающий показатель успеха можно увидеть в исследованиях антидепрессантов[306], ингибиторов нейраминидазы, используемых против гриппа[307], а также в осознании того, что большинство распространенных лекарств имеют лишь небольшой или средний эффект[308].
Есть много причин, почему разработка лекарств идет так медленно и неэффективно. По оценкам, в «химическом пространстве», то есть теоретическом пространстве, населенном всеми возможными соединениями и молекулами, имеется от 10 до 60 молекул, подобных лекарству[309]. Из этого океана возможностей лишь немногие смогут связаться с мишенью в организме, и даже если им повезет, еще одним серьезным препятствием является нелинейность – будет ли этого достаточно.
В истории использования компьютеров для разработки лекарств вырисовывается хаос, потому что «ключи» и «замки» не являются постоянными, а, как мы говорили ранее, представляют собой сложные трехмерные молекулы, которые колеблются, прокручиваются и деформируются. Малейшее изменение вращения, формы или угла атаки молекулы лекарства может иметь совершенно разные последствия для его способности связываться с мишенью и быть эффективным: это признак хаоса. Даже при наличии огромных объемов данных о том, как действуют лекарства, хаос означает, что способ стыковки молекулы лекарства с целевым участком в организме чрезвычайно чувствителен ко многим факторам: именно поэтому, используя традиционные компьютерные методы, независимое моделирование действия лекарства от ВИЧ на одной и той же молекуле-мишени может давать разные результаты[310].
Рисунок 27. Моделирование потенциального противоракового препарата, направленного на фермент, связанный с лейкемией (CompBioMed и Суперкомпьютерный центр Барселоны)
Однако не все потеряно. Питер вновь применил методы Монте-Карло для количественной оценки степени неопределенности, порождаемой динамическим хаосом. Когда дело доходит до молекулярной динамики, такой подход стал жизнеспособным только в последнее десятилетие из-за его требований: необходима как минимум петамасштабная машина[311]. Точно так же, как сегодняшние прогнозы погоды используют ансамбли предсказаний, засеянные спектром вероятных стартовых условий, так и ансамбли симуляций могут обеспечить точный прогноз того, насколько хорошо новая молекула будет связываться с целевым участком в организме, чтобы оценить, сможет ли она создать многообещающее лекарство.