Чтобы спрогнозировать поведение новых лекарств и то, насколько хорошо они соединяются с молекулярной мишенью в организме человека, Питер и его коллеги работали с различными фармацевтическими компаниями, такими как GlaxoSmithKline, Pfizer и Janssen, используя множество суперкомпьютеров: Blue Waters и Национальный центр суперкомпьютерных приложений при Университете Иллинойса в Урбане-Шампейне; Titan и Summit в Ок-Риджской национальной лаборатории в Теннесси; Frontera и Longhorn в Техасском вычислительном центре; ARCHER, а теперь и ARCHER2, в Эдинбургском университете и Scafell Pike в Центре Хартри в Дарсбери, Великобритания; в остальной Европе – Prometheus в Кракове и Eagle в Познани, Польша; Cartesius из SURF, коалиции нидерландских исследовательских институтов, в Амстердаме; а также SuperMUC и SuperMUC-NG в Суперкомпьютерном центре Лейбница в Гархинге, Германия. Тот факт, что они могли использовать такой разнообразный набор мощных компьютеров в разных странах, является замечательным свидетельством глобального характера современных исследований.
Прогнозирование эффективности виртуального лекарства при стыковке с виртуальным белком могло бы стать ключевым компонентом виртуального человека, и Питер разработал способ оценить, насколько хорошо ряд самых разных кандидатов в лекарства придерживаются определенного раздела или домена – белка, известного как бромодомен, который связан с раком и воспалительными, а также эпигенетическими заболеваниями. К счастью, результаты этого ансамблевого моделирования оказались воспроизводимыми. Они были произведены достаточно быстро, чтобы иметь практическое применение, а также были персонифицированными, поскольку основывались на деталях бромодомена человека[312].
Команда использовала свой протокол молекулярной динамики, чтобы смоделировать, как эти взаимодействия лекарств происходят в водянистых внутренностях клеток (отсюда и название ESMACS – расширенная (enhanced) выборка (sampling) молекулярной динамики (molecular dynamics) с приближением (approximation) континуального (continuum) растворителя (solving)). Как только они нашли многообещающий препарат-кандидат для различных применений, от лечения рака до уменьшения боли, они могли подвергнуть кандидата более строгим испытаниям с помощью алхимии Монте-Карло – метода, который они назвали термодинамической интеграцией с расширенным отбором проб (TIES), где снова используются ансамблевые методы на основе Монте-Карло[313].
Таким образом, Питер и его команда могли использовать суперкомпьютеры для прогнозирования превращений хорошо изученной молекулы лекарства через нереальные промежуточные соединения, остроумно названные «алхимическими» промежуточными продуктами (поскольку они не существуют в реальном мире), в неиспытанную молекулу, чтобы подсчитать, насколько хорошо последняя может работать как лекарство. Они обнаружили, что, несмотря на алхимию, этот подход может дать реалистичное представление об относительной способности лекарства связываться с белком до и после мутации.
Команда Питера из UCL также предсказала эффективность препаратов, которые влияют на ключевые белки ВИЧ-1, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ. Результаты действительно совпадают с экспериментальными данными, которые так же важны для открытия лекарств, как и для научного метода[314]. Однако это ни в коем случае не означает конец применения к ВИЧ вычислительных методов. В рамках связанной с этим работы с Питером Слоотом, который руководил проектом ViroLab, виртуальной лабораторией для моделирования инфекционных заболеваний в Институте перспективных исследований в Амстердаме, Питер и многие его коллеги работали над моделями от взаимодействий на молекулярном уровне в течение наносекунд до социологических взаимодействий на эпидемиологическом уровне, охватывающих годы прогрессирования заболевания[315], и протестировали их в шести больницах.
Исследования такого рода, которые проводятся многими другими командами, открывают перспективу изучения того, как пациент с определенным генетическим составом будет реагировать на конкретное лекарство. Эта продуктивная форма алхимии может выйти за рамки персонализированного открытия лекарств и также может показать, что распространенные мутации в генетическом коде человека вызывают приобретенную устойчивость к лекарствам против рака молочной железы, таким как тамоксифен и ралоксифен. Мечта состоит в том, чтобы однажды врач мог взять ваш генетический код и в течение нескольких часов разработать для вас лучшее лекарство или комбинацию лекарств от рака.
Этот подход также был адаптирован для борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам (одной из самых больших угроз для здоровья сегодня и для медицины будущего) бывшим аспирантом Питера Филипом Фаулером, работающим с отделом общественного здравоохранения Англии в медицинском департаменте Наффилда и больнице Джона Рэдклиффа в Оксфордском университете[316]. Объединив секвенирование генома туберкулезных микробов и алхимические расчеты свободной энергии, его команда может определить, как быстро может развиться устойчивость к тому или иному лекарству, генерируя результаты достаточно быстро для использования в клинике[317]. Команда Оксфорда возглавляет инициативу, известную как Глобальная система анализа патогенов, направленную аналогичным образом на борьбу с лекарственной устойчивостью COVID-19[318].
Рисунок 28. На этом рисунке изображен коронавирус, только что проникший в легкие, окруженный слизью, выделяемой респираторными клетками, секретируемыми антителами и несколькими небольшими белками иммунной системы. Вирус окружен мембраной, которая включает белок S (шип), который обеспечивает прикрепление и проникновение в клетки (создано Дэвидом С. Гудселлом, rcSB Protein data Bank)
Исчисляя рак
Хотя рак часто изображают как сложное заболевание, которое проявляется во многих формах, от внушительных опухолей до рака крови, в каком-то смысле его легко понять. Ваше тело зависит от тонкой координации между огромным спектром и количеством клеток – всего около 37,2 триллиона – от мышечных клеток, которые позволяют вам шевелить пальцами ног, до нервов, которые передают электрические импульсы по вашему мозгу[319].
Обычно (хотя и не всегда), когда происходит мутация, изменяющая код ДНК, на клеточном уровне происходит нарушение взаимодействия. Возможно, мутация заставляет клетку делиться, хотя этого не следует делать, или препятствует механизмам восстановления клеток, или предотвращает самоубийство клетки (процесс, называемый апоптозом), когда организм приказывает ей самоуничтожиться ради общего блага. Клетки, нарушающие порядок, могут, если их не остановить, начать размножаться для выполнения своих собственных эгоистичных задач, а не целей организма. Когда кооперация нарушается, и индивидуальные мотивы клеток начинают доминировать, результатом становится рак[320].
Избавившись от контроля, который ограничивает остальную часть нашего тела, опухолевые клетки беспрепятственно делятся, приобретая новые генетические изменения, чтобы эволюционировать, противостоять лекарствам или расти быстрее. В чрезвычайно сложной среде человеческого тела, которая различается в зависимости от человека, клетки опухолей сталкиваются с разнообразным давлением отбора, благоприятствующим клеткам, накапливающим мутации, которые делают их более способными к выживанию: к ним, например, относится предпочтение клеток, которые накапливают мутации, обеспечивающие лучшее выживание, клеток, которые делятся быстрее, и клеток, которые с меньшей вероятностью погибнут. В результате даже одна опухоль может содержать совершенно разные генетические мутации в клетках одной области по сравнению с клетками другой. В конце концов, если опухоль не была успешно уничтожена, клетки разовьются и смогут перемещаться в другие части тела. Это называется метастазированием и является самым смертоносным аспектом рака.
Хотя это упрощенная картина, она подчеркивает, что раковые клетки представляют собой искаженные версии нормальных клеток, из-за чего их трудно выделить и уничтожить, не вызывая при этом разрушительных побочных эффектов, когда нормальные клетки попадают под перекрестный огонь. Более того, поскольку рак возникает в результате эгоистичной эволюции собственных клеток человека, каждая опухоль уникальна.
Несмотря на это, традиционные методы лечения рака одинаковы, кем бы вы ни были. Химиотерапия, например, основана на препаратах, токсичных для всех делящихся клеток организма. Раковые клетки делятся быстрее, чем большинство клеток, и более уязвимы, однако поражаются и нормальные клетки, вызывая такие побочные эффекты, как выпадение волос и тошнота. Будущее лечения рака – это переход от этих грубых универсальных методов лечения к персонализированной медицине.
Один из способов, используемый в «точной медицине», заключается в стратификации пациентов с данным раком на группы, в чем-то схожие. В качестве одного из примеров: давно признано, что гормональная терапия рака молочной железы, скорее всего, будет эффективной, если рак содержит рецепторы гормонов эстрогена и/или прогестерона. Но этот подход, хотя и ценный, является обратным, поскольку основан на более ранних испытаниях.
Суперкомпьютеры могут помочь обеспечить по-настоящему прогностическую и персонализированную медицину. В 2016 г. Питер представил, как адаптировать методы лечения рака с помощью SuperMUC, кластера из двух связанных суперкомпьютеров (всего чуть меньше 250 000 вычислительных ядер), способных производить более 6,8 петафлопсов (10