Используя данные многомасштабного компьютерного моделирования, машинное обучение для определения необходимых и достаточных параметров, прогнозирующих уязвимость к аритмии, и достаточно высокопроизводительные вычисления, они смогли использовать эту многомасштабную модель, чтобы отличить препараты, удлиняющие интервал QT, такие как дофетилид, от безвредных, таких как моксифлоксацин[330]. Они также смогли предсказать, что дофетилид вызывает значительно большее удлинение интервала QT у женщин, что согласуется с клиническими и экспериментальными данными. Теперь мы можем выйти за рамки моделирования сердечной ткани и создать виртуальный орган. В седьмой главе мы обсуждаем, как построить виртуальное сердце.
Навстречу виртуальной клетке
Раньше мы думали, что в человеческом организме около 200 разновидностей клеток. Сегодня мы знаем, что их гораздо больше. Они бывают самых разных форм и размеров – от плоских круглых эритроцитов до длинных тонких нейронов, которые передают электрические сигналы по всему телу. Клетки вашей кожи имеют размер около 30 миллионных долей метра, в то время как клетки вашей крови, для сравнения, намного меньше, их диаметр составляет всего 8 миллионных долей метра.
Даже если мы выберем определенный тип клеток, будь то мозговая или мышечная клетка, каждая из них представляет собой нечто большее, чем просто мешок сложной биохимии с подробной анатомией, наполненный структурами. Существует центральный отсек, называемый ядром, который содержит около метра плотно скрученной ДНК. Вокруг ядра расположены другие отделы или «органеллы», такие как митохондрии, которые являются химическими электростанциями; эндоплазматическая сеть, упомянутая ранее, где белки синтезируются рибосомами; аппарат Гольджи для упаковки и секреции белков, а также структуры для борьбы с отходами, известные как пероксисома и лизосома.
Опять же, нет ничего, отвечающего за все эти органеллы, как и за составляющие их молекулы. Не существует привилегированного уровня причинности. И, как утверждал Эйнштейн, законы природы должны рассказывать одну и ту же историю со всех возможных точек зрения. Можем ли мы создать многоуровневую математическую модель, которая свяжет наше, хотя и ограниченное, понимание инструкций ДНК, описывающих клетку, с измерениями деталей клеточной биохимии и анатомии? Есть уверенность, что можем, и, как мы вскоре узнаем, многие ученые теперь способны выращивать виртуальные клетки.
Глава 6Виртуальная клетка
«Математик, подобно художнику или поэту, создает образы, причем математические образы сохраняются дольше, потому что всегда несут в себе идею».
С появлением моделирования паутины химических процессов внутри клеток и того, как они меняются с течением времени, идеи молекулярной биологии внутри виртуальных клеток начали воплощаться в жизнь. Мы увидели, как, даже пренебрегая многими деталями, можно создавать персонализированные лекарства и многое другое для виртуального двойника. Но живые существа также представляют собой динамические модели в пространстве. Чтобы создать настоящие виртуальные клетки, нам необходимо понять эти закономерности, найти способы выразить их в математической форме и придумать, как смоделировать их на компьютере.
Примерно в начале XX в. ученые начали понимать, как химия может создавать реалистичные конструкции. В 1896 г. немецкий химик Рафаэль Лизеганг (1869–1947) показал, что капля нитрата серебра в геле, содержащем бихромат калия, приводит к образованию колец бихромата серебра. Он предположил, что аналогичный процесс лежит в основе полосчатых эффектов на крыльях бабочек и шкурах животных.
Более творческая химия появилась в 1911 г., когда французский врач Стефан Ледюк (1853–1939) в своей статье The Mechanism of Life указал, что «живые существа по большей части обладают замечательной степенью симметрии»[333], и использовал химию – осаждение неорганических солей, диффузию и осмос, – чтобы создать калейдоскоп форм в том, что он назвал «синтетической биологией». Понимание динамической природы химических мотивов развилось дальше в середине XX в. в Советском Союзе с исследованием закономерностей в пространстве и времени – от химических «часов» до концентрических полос и спиралей – самоорганизующихся пространственных и временных структур, образованных замечательной химической реакцией Белоусова – Жаботинского, о которой мы говорили в нашей первой книге The Arrow of Time.
Рисунок 29. Эволюция спиральных волн, аналогичных наблюдаемым в реакции Белоусова – Жаботинского, возникающих в результате добавления в гель раствора гидроксида натрия поверх слоя хлорида алюминия (воспроизведено с разрешения Манал Аммар и Мазена Аль-Гуля, химический факультет Американского университета Бейрута)
В своей книге 1940 г. «Апология математика» Г. Г. Харди описал математика как «создателя образов». Чтобы математика могла выйти за рамки моделирования биохимических сетей внутри клеток и изучить закономерности их жизнедеятельности, необходимо перейти от использования обыкновенных дифференциальных уравнений к уравнениям в частных производных. Эти уравнения могут столкнуться с очевидным парадоксом: живые существа динамичны и изменяются, однако химические вещества могут реагировать и диффундировать, создавая устойчивые структуры, такие как органелла, печень или тело.
Этот парадокс был решен Аланом Тьюрингом, во время Второй мировой войны взломавшим нацистский шифратор «Энигма». Прочитав книгу Дарси Томпсона «О росте и форме»[334], в которой было собрано воедино все на тот момент известное о природных закономерностях – формах клеток, сот, кораллов, ракушек, рогов, костей, растений и многого другого, – Тьюринг разработал математическую модель, объясняющую, как случайные колебания могут закладывать структуру: диффундирующие и реагирующие химические вещества создают не однородность, не хаос, а нечто среднее – закономерность.
Несмотря на то, что Тьюринг наиболее известен своей работой в области вычислений, его роль в биологии навсегда закреплена статьей в Philosophical Transactions of the Royal Society 1952 г., опубликованной, когда ему было 40 лет и он работал в Манчестерском университете. В «Химической основе морфогенеза» Тьюринг исследовал, как сферический (симметричный) пучок идентичных клеток развивается в (асимметричный) организм.
Тьюринг предположил, что вещества, называемые морфогенами («формообразователями»), каким-то образом ответственны за путь развития. Эти закономерности описываются уравнениями скорости химических реакций, подчиняющимися закону действия масс и закону диффузии Фика, который показывает, как молекулы движутся в соответствии с градиентами концентрации (этот же закон определяет, как аромат чеснока распространяется от открытого рта к человеку, сидящему по другую сторону стола). Они объединяются в «уравнения реакции-диффузии», уравнения в частных производных, которые описывают, как концентрации реагирующих молекул изменяются в пространстве и времени.
Объединив нелинейные реакции и диффузию, можно преодолеть разрыв между молекулярным миром и миром закономерностей, видимых невооруженным взглядом. В модели Тьюринга одно химическое вещество, известное как «активатор», является автокаталитическим и поэтому вызывает положительную обратную связь. Другое – «ингибитор», подавляющий действие активатора. Тьюринг продемонстрировал, как система реакции-диффузии, состоящая всего из двух химических соединений, теоретически может создавать пятна или полосы. Его модель также могла создавать стационарные волны, «пятнистый» узор (похожий на пятна на черно-белой корове), бегущие волны (подобные колебаниям, которые могут шевелить жгутик сперматозоида). Статья Тьюринга стала первым случаем использования математического моделирования, основанного на законах природы, для иллюстрации того, как два взаимодействующих химических вещества с разными скоростями диффузии могут, без равновесия, генерировать стабильные закономерности[335]. И никакого виталистического принципа.
Идея о том, что в условиях, далеких от равновесия, диффузия может привести к неравномерному распределению компонентов – устойчивой закономерности, – была неожиданной, поскольку формы диффузии, с которыми мы сталкиваемся в повседневной жизни, обычно уменьшают различия в концентрации: чесночное дыхание, к счастью, рассеивается в воздухе, а завитки, образованные горячим пенистым молоком, добавленным в черный кофе, в конечном итоге исчезают, образуя мутную смесь.
Оксфордский математик-биолог Джеймс Мюррей, с которым мы разговаривали для The Arrow of Time, придумал один оригинальный (если не сказать немного странный) способ понять закономерности Тьюринга, рассмотрев горящее поле травы, на котором живут кузнечики. Когда кузнечикам становится слишком жарко, они обильно потеют, настолько сильно, что пот капает на близлежащую траву, чтобы она не горела. Паттерны возникают, когда огонь (активатор) начинает распространяться с заданной скоростью и, спасаясь от жары, кузнечики двигаются быстрее, выделяя пот, чтобы погасить пламя. В результате получается узор, состоящий из обугленных и зеленых участков травы[336].
Работа Тьюринга представляет собой важную веху, имеющую более широкие последствия, чем просто понимание формирования закономерностей в биологии. Свои расчеты он проводил на Манчестерском Марке I, первом в мире коммерчески доступном электронном компьютере общего назначения, и в статье размышлял о том, что «с помощью цифрового компьютера» можно изучать более сложные случаи формирования биологических закономерностей.