[375]. Традиционный способ создания виртуальной клетки «сродни строительству кирпичного дома, начинающемуся с груды глины»: есть надежда, что сложные молекулярные сети клеток можно построить из более простых «кирпичиков».
Жизнь как информация
Уловить детали огромной паутины взаимосвязанных химических процессов, которые бурлят внутри наших клеток, – один из способов смоделировать их поведение, но если посмотреть на сети биохимических реакций, в деталях нанесенные на карту, они несколько сбивают с толку. Как жаловался нобелевский лауреат Пол Нерс, за деревьями трудно увидеть лес. Нерс заинтересован в изображении жизни и клеток другим, более фундаментальным способом, с точки зрения логики и информации[376]. Под этим он имеет в виду нечто гораздо большее, чем нынешний (и, по общему признанию, важный) взгляд на то, как информация, закодированная в ДНК, превращается в белки – то, как она используется биологической системой (такой, как человеческая клетка) в целом, как снаружи, так и внутри. «Информация занимает центральное место в биологии. В 1950-х и 1960-х гг. о ней говорили все, а затем ее затмила молекулярная биология»[377].
Нерс считает, что попытка понять клетки на химическом уровне является непосильной задачей, и логичнее рассматривать клетку как знаменитый черный ящик – понять, как она справляется с вводом и выводом информации. Тогда можно было бы, например, классифицировать коллективные клеточные химические реакции внутри ящика как «модули», которые могут участвовать в динамике внутриклеточной коммуникации, включая петли обратной связи, переключатели, таймеры, генераторы и усилители. Два классических примера включают рассмотрение ДНК как устройства хранения цифровой информации и лактозного оперона (lac operon), участка кода ДНК, необходимого для транспорта и метаболизма лактозы в E. coli и других бактериях. Lac operon можно рассматривать как логический вентиль, нелинейную петлю отрицательной обратной связи, которая активируется при условии «лактоза, А НЕ глюкоза».
Самое сложное – выяснить, как разнообразные и многочисленные молекулярные взаимодействия в сложной клеточной биохимии отображаются на логических модулях. Причина, по которой это не так просто, заключается в том, что, как указывает Нерс, живые машины не спроектированы, а сами стали слишком сложными и содержат бесконечную избыточность. Другая причина, по которой логика жизни запутана, – составляющие ее молекулы могут объединяться во многих различных комбинациях[378]. Есть надежда, что, когда эти модули «подключатся» посредством таких процессов, как реакции, диффузия и цитоскелетный транспорт, при которых «скелет» клетки перемещает клеточные компоненты, можно будет понять, как клетка организована в трех измерениях. Это также означает, что разная информация может храниться в разных местах, а самые разнообразные связи между логическими модулями могут то усиливаться, то ослабевать из-за диффузии биохимических веществ в течение жизни клетки[379].
Такое описание освободило бы нас от необходимости понимать все химические процессы внутри клеток, точно так же, как принципиальная схема резисторов, транзисторов и т. д. освобождает нас от необходимости знать, что на самом деле делают все электроны в электрической цепи. «Нам необходимо сосредоточиться на том, как информация управляется в живых системах и как это приводит к биологическим явлениям более высокого уровня», – говорит он[380].
Это значит выяснить, как информация собирается из окружающей среды, из других клеток, а также из краткосрочной и долгосрочной памяти клетки, а затем интегрируется, отбрасывается, обрабатывается или сохраняется для дальнейшего использования. «Цель состоит в том, чтобы описать, как информация проходит через модули и вызывает клеточные явления более высокого уровня, исследования, которые вполне могут потребовать разработки новых методов и языков для описания задействованных процессов». Как и мы, он видит, что самым большим препятствием является разработка необходимой теории, раскрывающей возникающие процессы жизни.
Эксперименты с виртуальной клеткой
Виртуальные клеточные модели в конечном итоге дадут нам свободу исследовать возможные сценарии, наблюдая за последствиями изменения логики жизни или вмешательства в белок с помощью молекулы лекарства. Точно так же, как цифровые двойники сейчас широко используются в инженерии, чтобы, например, увидеть эффект изменения структурного компонента здания, так и гены можно мутировать или удалять из моделей, чтобы понять последствия. Например, в Манчестерском университете (Англия) Хэнгуэй Чжан и его коллеги использовали модели сердечных клеток, чтобы понять влияние генных мутаций, меняющих белок под названием SCN5A, который участвует в генерации электрической активности. Модели выявили давление на кардиостимулятор сердца (синоатриальный узел) и причину нарушения сердечного ритма, называемого синдромом слабости синусового узла, который может привести к внезапной смерти[381].
Большое количество молекул или сигналов внутри клеток влияет на то, как раковые клетки и образования теряют способность прикрепляться к другим клеткам и начинают мигрировать из соседних клеток в сеть белков, известную как внеклеточный матрикс. Факторов слишком много, чтобы один мозг мог их понять, поэтому в Институте науки Гулбенкяна и Институте исследований и инноваций в области здравоохранения в Португалии была создана виртуальная клетка, которая дает больше информации о том, как предотвратить это смертоносное распространение[382].
Хотя мы все еще работаем над высокоточным описанием виртуальных клеток человека, значительный прогресс был достигнут на других уровнях описания, которые, как предположил Эйнштейн, а также Нобл, Нерс и другие, столь же достоверны. Описания более высокого уровня необходимы, чтобы понять защитные силы организма, которые варьируются от ушной серы, слез и кожи до множества клеток (таких, как Т-клетки, упомянутые ранее) и бесконечного числа факторов, от антител до хемокинов и гистамина. Это в первую очередь иммунная система, и за последние три десятилетия предпринимались попытки создать ее виртуальную версию, не в последнюю очередь модели Т-клеток, которые мы упоминали ранее[383].
В 2022 г. эти усилия получили толчок после новостей о том, что исследователи создали первую карту сети связей, составляющих иммунную систему человека, показывающую, как иммунные клетки общаются друг с другом. Исследование, проведенное Институтом Уэллкома Сэнгера недалеко от Кембриджа, Англия, подробно описывает, как исследователи выделили почти полный набор поверхностных белков, которые физически связывают иммунные клетки, а затем использовали вычислительный и математический анализ для создания карты, показывающей типы клеток, посланников и относительную скорость каждого «разговора» между иммунными клетками. С помощью этой карты можно отслеживать влияние различных заболеваний на всю иммунную систему, чтобы, например, помочь в разработке новых методов лечения, которые смогут воздействовать на защитные механизмы организма[384].
Агентные модели
Для моделирования взаимодействия клеток часто используется другой вид моделирования, так называемая агентная модель. Вы можете думать о каждом агенте как о независимой программе, которая может решать собственную судьбу, подобно отдельным клеткам иммунной системы. Агентные модели могут, например, моделировать взаимодействия между клетками в базовых состояниях (после подтверждения экспериментами) для разрешения спорных вопросов или моделирования эмерджентных свойств.
Одним из примеров их использования является изучение степени влияния Т-клеток друг на друга по сравнению со столкновением с инфицированными клетками. Используя этот подход, одно исследование, проведенное группой из Института Пастера в Париже и Университета Лидса, показало, что Т-клетки сначала должны быть активированы пороговым количеством – 85 клеток – другого типа иммунных клеток, так называемых дендритных клеток[385]. Предполагается, что этот порог является защитным механизмом против нежелательных иммунных реакций.
Другая модель, основанная на агентах, использовалась для изучения сепсиса, когда иммунная система выходит из-под контроля[386]. Модель предполагала, что настоящая «точная медицина» потребует лечения, позволяющего адаптировать иммунную систему на основе индивидуальной реакции каждого пациента. Исследователи пришли к выводу, что компьютерное моделирование необходимо для разработки эффективных лекарств от сепсиса.
Многие особенности организма можно понять, изучив, как клетки движутся, растут, делятся, взаимодействуют и умирают. Чтобы моделировать как микроокружение («сцену»), так и все взаимодействующие клетки («актеров»), Ахмадреза Гаффаризаде, Пол Маклин и их коллеги из Университета Индианы создали PhysiCell, агентный симулятор поведения клеток в трех измерениях с открытым исходным кодом[387]. На настольных рабочих станциях возможно моделирование от 500 000 до 1 000 000 клеток, а при использовании высокопроизводительного компьютера – гораздо больше[388].
PhysiCell можно использовать, например, для изучения сложных клеточных взаимодействий, которые способствуют росту и распространению опухолей, или для оттачивания иммунотерапии рака – многообещающего, но ненадежного лечения, которое перестраивает иммунную систему на уничтожение раковых клеток. С помощью двух подходов – генетических алгоритмов, использующих эволюцию для поиска возможных решений проблемы, и активного обучения, разновидности машинного обучения – на Cray XE6 Beagle в Аргоннской национальной лаборатории была запущена модель PhysiCell для выявления факторов, которые лучше всего контролируют или уничтожают моделируемые раковые клетки