Совсем недавно Маклин, Майкл Гетц и коллеги возглавили междисциплинарную коалицию вирусологов, иммунологов и специалистов по моделированию с целью создания модели врожденного и адаптивного иммунного ответа на инфекцию SARS-CoV-2, показывающей течение инфекции: от повреждения тканей и воспаления до экспансии Т-клеток, выработки антител и восстановления[391]. Эта иммунная модель впоследствии была адаптирована для создания нового поколения моделей взаимодействия опухоли и иммунитета для моделирования цифровых двойников микрометастазов – отколовшихся раковых клеток, способных развиться в опасные вторичные опухоли[392].
Помимо отдельных клеток, нам необходимо моделировать виртуальные ткани и органы. Например, когда дело доходит до кардиомедицины, нужны модели, позволяющие связать географию сердца с химическими процессами в миллионах точек органа, создающих биение. Во-первых, модель сердца Дениса Нобла в 1991 г. была расширена до слоя клеток, показывая, как при сердечных аритмиях могут возникать спиральные волны, родственники спиралей в реакции Белоусова – Жаботинского[393]. С конца 1990-х гг. модели сердечных клеток охватили весь орган. В 1998 г. появилась первая модель человеческого желудочка, как нормального сердца, так и сердца человека, страдающего сердечной недостаточностью, когда личный насос становится слишком слабым или жестким, чтобы качать кровь должным образом[394]. Как мы вскоре увидим, в последние годы многие команды занимались разработкой виртуальных сердец.
Рисунок 31. (a) Трехмерное моделирование PhysiCell (вид в разрезе) опухоли, атакованной иммунными клетками, через 21 день. Из книги PhysiCell: An open-Source Physics-Based cell Simulator for 3-d Multicellular Systems, Ахмадреза Гаффаризаде и др. (PLoS Comput Biol 14 [2]. © 2018 Ghaffarizadeh et al.) (б) Модель PhysiCell микрометастазов (светлых клеток), растущих в тканях (темные клетки), в рамках проекта цифрового двойника. (Предварительный результат адаптирован с разрешения Хибера Лимы)
Чтобы иметь дело со всем человеческим сердцем, этим командам приходится использовать уравнения в частных производных, которые значительно сложнее, чем обычные дифференциальные уравнения в самой первой модели сердечной клетки. Чтобы оно могло биться, виртуальное сердце должно соединить уравнения в частных производных с обыкновенными дифференциальными уравнениями, используемыми для описания множества составляющих его клеток в многомасштабном описании, которое может простираться до молекулярного уровня. Чтобы создать чудесный насос в груди, нужно нечто большее, чем просто данные, теория и высокопроизводительные компьютеры. Необходимо также соединить разрозненные теории воедино в многомасштабной мультифизической модели. С помощью этого четвертого шага вы сможете объединить вещество, форму и функцию – в виде цифровых двойников органов – внутри виртуального тела.
Глава 7Как создать человеческое сердце?
«Нет пределов тому, что может исследовать наука».
«Шабаш ведьм» – так Альберт Эйнштейн однажды описал первый Сольвеевский конгресс, августейшее собрание 1911 г., названное в честь его главного участника – богатого бельгийского химика и промышленника Эрнеста Сольве (1838–1922)[395]. Это собрание в Брюсселе более века назад стало первой международной конференцией, посвященной физике, и изменило будущее всей области, поскольку нанесло на карту теоретическую физику.
Делегаты, среди которых были Эйнштейн, Мария Кюри, Анри Пуанкаре, Эрнест Резерфорд и другие светила, боролись с революционными последствиями квантовой теории, родившейся всего несколькими годами ранее. В то время понимание теории устройства атомного мира было столь же озадачивающим, сколь и объясняющим. Как мы увидим в девятой главе, до сих пор существуют споры о том, как интерпретировать квантовую механику. Но что касается Conseils Solvay, или Сольвеевских конгрессов, за последнее столетие они приобрели большую значимость и стали одними из самых известных во всей науке.
Где же еще обсуждать создание виртуального человека? В апреле 2016 г. мы оба с примерно 50 исследователями со всего мира собрались на Сольвеевском конгрессе в кампусе Свободного университета Брюсселя, чтобы обсудить ряд тем, которые для случайного наблюдателя, казалось, имели мало общего: критика больших данных и искусственного интеллекта, которую мы изложили ранее[396], а также статьи, варьировавшиеся от молекулярных и геномных исследований до работы с клетками, органами и организмами, от моделирования вирусной инфекционности до создания виртуальных артерий и моделирования кровотока в мозге.
Однако в основе наших разрозненных дискуссий лежала одна проблема, центральная в попытках смоделировать особенности мира и лежащая в основе пятого шага, необходимого для создания виртуального человека. Как придумать единую модель, которая сможет охватить явления в широких и разнообразных масштабах в пространстве и времени и на стыке множества различных дисциплин, таких как физика, химия, материаловедение, молекулярная биология и медицина[397]?
Человеческое тело представляет собой особую проблему, поскольку является химической машиной такой ошеломляющей сложности, что нелегко масштабировать модели с молекулярного уровня до уровня клетки, не говоря уже об органах или уровне всего человека, и наоборот. Задача состоит в том, чтобы создать многомасштабную модель, а если опираться на разные направления теории (например, для управления электрическими и механическими процессами), то и мультифизическую модель.
Организация этих процессов имеет решающее значение. Работа тела изобилует нелинейностями, когда обратная связь подавляет одни процессы (как термостат в домашнем центральном отоплении) и ускоряет другие (как вой, раздающийся, когда микрофон подносят слишком близко к источнику звука). Существуют петли обратной связи, идущие вверх и вниз по всем масштабам, от клетки к органу и телу, где задействованы различные виды физики.
Понимание обратной связи имеет решающее значение, потому что от этого зависит ваша жизнь. Один из примеров можно найти в стабильной, относительно постоянной внутренней среде вашего тела. Гомеостаз регулирует температуру тела и концентрацию в крови различных ионов, а также глюкозы и pH. Поддержание гомеостаза включает в себя петли отрицательной обратной связи: если температура слишком высока, нервные клетки с окончаниями в коже и мозге вызывают потоотделение. Понимание того, как нелинейное целое тела возникает из его физиологических, клеточных и молекулярных частей, является центральным для проблемы создания виртуального человека.
Многомасштабное моделирование
Ключевой вопрос в многомасштабном и мультифизическом моделировании, независимо от того, используется оно для моделирования ядерного взрыва или детального функционирования человеческого тела, заключается в поиске способа соединить различные теории, которые управляют различными режимами, и смоделировать методы, извлекающие максимальную выгоду из доступных компьютерных мощностей.
Некоторые проблемы связаны с тем, насколько детализированным должно быть моделирование. Существует противоречие между крупномасштабными моделями, которые легко запустить на компьютере, но они не особенно точны, и подробными микромасштабными моделями, которые точны, но крайне неэффективны. Например, если говорить о прогнозировании погоды, запуск модели с разрешением до сетки, состоящей из квадратов по 10 км2, приведет к пропуску большого количества детальной информации о погоде и другим неточностям, но будет намного быстрее, чем модель с разрешением 1 км2, хотя лежащая в основе математика останется прежней.
Многомасштабное мышление может предложить решения. Лучшим компромиссом является «адаптивное уточнение сетки», или AMR, где изначально используется грубая сетка, а дорогостоящая с точки зрения вычислений мелкая зарезервирована для использования в тех частях моделирования, где имеется сложная география или поведение, например, когда нужно более подробное представление о погоде. Таким образом, максимальная мощность компьютера используется только для увеличения интересующего объекта, например города, подверженного наводнениям.
Наш пятый шаг также имел решающее значение, когда дело дошло до моделирования рака, которое теперь является постоянной темой ежегодной конференции по суперкомпьютерам, проводимой в США. В пятой главе мы обсуждали моделирование динамики белков RAS – семейства белков, мутации которых связаны примерно с третью всех случаев рака у человека. Команда из Ливерморской национальной лаборатории Лоуренса вместе с учеными из Национальной лаборатории Лос-Аламоса, Национального института рака и других учреждений начала с моделирования воздействия липидной мембраны на белки RAS в длительных временных масштабах и внедрила алгоритм машинного обучения для выбора тех липидных «пятен», которые были достаточно интересны для более детального моделирования. Результатом является MuMMI, массово-параллельная многомасштабная инфраструктура машинного моделирования, которая эффективно масштабируется на таких суперкомпьютерах, как Sierra и Summit[398].
Многомасштабное моделирование может помочь подобрать правильное лечение и дозу для конкретного пациента. Поскольку использование генетических маркеров для адаптации методов лечения рака в реальных условиях оказалось относительно разочаровывающим, Питер участвует в еще одной многомасштабной инициативе по борьбе с раком, сочетающей машинное обучение (чтобы найти корреляции между большими данными) и многомасштабное механистическое моделирование (чтобы найти причинно-следственные связи между данными). Как обсуждалось в четвертой главе, подход Большого ИИ является многообещающим, поскольку машинное обучение само по себе игнорирует фундаментальные законы физики и может привести к некорректным задачам