или нефизическим решениям, в то время как механистическое моделирование само по себе часто не может эффективно объединить большие данные из разных источников и различных уровней разрешения[399][400].
Другие проблемы вращаются вокруг связи физики молекулярного мира с физикой мира, который мы воспринимаем нашими органами чувств. Ранее мы обсуждали истоки стремления понять эту связь в XIX в. в работе Больцмана по статистической механике. Попытки связать микро с макро продолжаются. Нобелевская премия 2013 г. была отмечена ключевым достижением в многомасштабном моделировании в химии, сделанным Мартином Карплусом из Страсбургского университета во Франции и Гарвардского университета, Майклом Левиттом из Стэнфордского университета и Арье Варшелем из Университета Южной Калифорнии. Десятилетиями ранее они объединили классическую физику, которая управляет повседневным миром, с квантовой физикой микроскопической области, возникшей незадолго до первого Сольвеевского конгресса. Классические теории Ньютона предсказывают движение конечностей и пушечных ядер, а чтобы прогнозировать события на атомном уровне, нужны квантовые теории Эрвина Шрёдингера, Поля Дирака и других.
Они нашли практический способ объединить лучшее из обоих миров. В 1967 г. Левитт и Уоршел написали компьютерную программу, которая использовала традиционную ньютоновскую физику для описания структуры покоя больших молекул на основе их аминокислотных последовательностей, а затем расширили алгоритм, включив в него квантовую физику. В 1972 г., работая вместе в Гарварде, Карплус и Уоршел создали программу, способную рассчитывать спектры сложных молекул – уникальную картину света, который они испускают при возбуждении – путем объединения классических и квантово-химических подходов[401]. В 1976 г. они опубликовали первую модель ферментативной реакции и, таким образом, заложили основу для некоторых мощных компьютерных программ, которые сегодня используются для понимания и прогнозирования химических процессов, а также для разработки лекарств[402].
Есть и другие способы справиться с обратной связью между классической и квантовой областями. Один из примеров можно найти в моделировании текущей жидкости, где часть моделирования рассматривается с помощью классической молекулярной динамики, так что поведение молекул-компонентов моделируется, а остальное решается с использованием уравнений Навье – Стокса, которые не учитывают молекулярный хаос в жидкости. Каждый уровень описания должен быть последовательным, поэтому необходимо обеспечить сохранение массы, импульса, а иногда и энергии. В начале 2000-х гг. Питер был одним из первых, кто показал, как это можно сделать[403].
Моделировать такие «неиерархические модели связанных жидкостей» непросто: если поток массы из области, описываемой физикой сплошной среды, следует в область атомов и молекул, описываемую молекулярной динамикой, то виртуальные молекулы должны быть введены в моделирование на лету, чтобы уловить эти приливы и отливы.
Многомасштабное моделирование также связано с практическими проблемами. Одной из них является «дисбаланс нагрузки», когда моделирование тратит так много времени на микроскопическом/мелкозернистом уровне, что возникает узкое место, остальная часть крупномасштабного моделирования «наступает на пятки» и не может перейти к следующему временному шагу. Один из популярных способов сбалансировать нагрузку – заменить мелкозернистую, ресурсоемкую часть модели суррогатом, нейронной сетью или другим искусственным интеллектом, который обучен вести себя таким же образом. Как всегда, по причинам, изложенным ранее, эти суррогатные модели эффективны ровно настолько, насколько хороши данные, использовавшиеся для их обучения. Из всех многомасштабных задач, связанных с человеческим телом, одной из наиболее важных – учитывая глобальное бремя сердечно-сосудистых заболеваний – является моделирование человеческого сердца.
Многомасштабные сердца
Неудивительно, что сердце является одной из главных целей в создании виртуального человека, учитывая непреходящий символизм этого великолепного органа, от его связи с душой и интеллектом в Древнем Египте до представлений об эросе (романтической любви) и агапе (духовной любви) в Древней Греции – к эмодзи здоровья, радости и боли, которые сегодня мелькают в переписках на мобильных устройствах.
Этот чудесный насос работает 100 000 раз каждый день, снабжая ваше тело кислородом и питанием, регулируя температуру, перенося клетки и антитела, защищающие вас от инфекций, и удаляя углекислый газ и продукты жизнедеятельности, и все это через сеть сосудов длиной 60 000 миль, переносящих около 4,5 л крови. Вместе они составляют сердечно-сосудистую систему.
Хотя оно весит менее фунта, ваше сердце ежедневно пропускает более 6000 л крови и ему хватит мощности, чтобы вызвать кровавый фонтан, если вам не повезет получить ранение в артерию. Оно также имеет определенную степень автономии. Доисторические охотники обнаружили, что сердцу не нужно, чтобы тело сообщало ему, когда качать кровь: если удалить у животного сердце, некоторое время оно будет продолжать биться. Сто лет назад французский хирург, нобелевский лауреат и биолог Алексис Каррель (1873–1944) показал, что сердечная ткань цыпленка, питаемая плазмой крови, способна пульсировать в течение нескольких месяцев[404].
Перекачивающая способность сердца зависит от скоординированного сокращения его четырех камер, а оно, в свою очередь, зависит от ритмических электрических импульсов. Каждое сжатие регулируется специализированными мышечными клетками, обнаруженными в скоплении ткани в правой верхней камере органа (предсердии), также известном как синусовый узел (синоатриальный узел, или СА-узел), который посылает сигнал стимулирования ритма, являющийся предметом изучения самых первых моделей сердца. Сигнал проходит по проводящим путям, чтобы сначала стимулировать две верхние камеры сердца (предсердия), когда импульс проходит от синусового узла к атриовентрикулярному узлу (также называемому АВ-узлом). Там импульсы ненадолго замедляются, а затем распространяются по «пучку Гиса» (пучку волокон сердечной мышцы, названному в честь кардиолога швейцарского происхождения), который разделяется на правый и левый проводящие пути, называемые ножками, для стимуляции нижних камер сердца (желудочков) посредством тонких нитей, известных как волокна Пуркинье (названы в честь чешского анатома, который, среди прочего, помог установить уникальность отпечатков пальцев).
Стенки сердца расширяются при притоке крови (диастола) и снова сжимаются при оттоке (систола). Общее движение вызывается миллионами крошечных сокращающихся единиц внутри мышечных волокон – саркомеров – молекулярных механизмов, образующих мельчайшие функциональные единицы скелетных и сердечных мышц. Они наполнены тесно взаимодействующими белками, в частности титином, самым крупным белком в организме человека, наряду с актином и миозином.
Когда мышца приводится в движение, миозиновые «моторы» движутся по актиновым дорожкам, сближая соседние саркомеры[405]. Это скольжение нитей актина и миозина создает достаточную силу для перекачивания крови. Между тем белковый каркас титина работает как пружина, развивая восстанавливающую силу при растяжении саркомеров, как резинки.
Если мы хотим создать цифровую симуляцию сердца, двойник должен уловить, как ритм возникает из множества подергивающихся клеток сердечной мышцы, белковых машин, которые помогают сокращать каждую клетку, электрических волн, вызывающих сжатие сердечной ткани и организованный выброс ионов (электрически заряженных атомов) внутрь и наружу клеток, а также результирующих приливов крови через четыре камеры сердца.
Краткая история виртуальных сердец
У человеческих эмбрионов сердце является первым функционирующим органом – оно развивается и начинает биться уже через четыре недели после зачатия[406]. Попытки смоделировать человеческое сердце на компьютере заняли гораздо больше времени, целых полвека – с появления модели Ходжкина – Хаксли.
Для создания алгоритмов моделирования сердца используются различные способы включения данных о пациентах. Сканирование сердца можно оцифровать в виде полигональной сетки, когда для определения формы объекта используется набор вершин, ребер и граней. Таким образом, структуру и форму сердца можно нарисовать в виде сетки, обеспечив каркас для моделей сердечных клеток, о которых шла речь в третьей и пятой главах.
Однако вместо того, чтобы моделировать отдельные клетки, что требует слишком больших вычислительных мощностей, разработчики начинают с блоков клеток, эквивалентных небольшим кусочкам сердечной ткани, – знакомый подход, используемый инженерами, проектирующими автомобили, мосты, самолеты и многое другое – «метод конечных элементов»: сплошной материал, будь то плоть или балка, рассматривается как совокупность небольших областей (конечных элементов), связанных между собой точками (узлами) на границах. Таким образом, геометрию сложного объекта, такого как сердце (или даже автомобиль), можно разделить на более мелкие задачи, которые легче решить.
Это сводит массив сотен тысяч клеток сердечной ткани к двум уравнениям в частных производных – уравнениям, которые математики используют для фиксации изменений в пространстве и времени в более крупных, «инженерных» масштабах. Эту «непрерывную модель», известную как бидоменная модель, необходимо еще раз преобразовать в другую форму дискретной модели – разделить сердце сеткой – для проведения моделирования. В результате два уравнения в частных производных (которые трудно решить) разбиваются сеткой на десятки тысяч поддающихся решению алгебраических уравнений, которые становятся тем более верными, чем меньше приращения пространства и времени.