Вместе с Раем Уинслоу в 1989 г. Денис Нобл начал работу над моделью многоклеточной ткани и всего сердца, используя суперкомпьютер в Исследовательском центре высокопроизводительных вычислений армии США при Университете Миннесоты. Этот влиятельный параллельный процессор, получивший название Connection Machine CM-2, был детищем американского ученого-компьютерщика, «инженера» (должность, которую он позже занял в Disney Inc.) и изобретателя Даниэля Хиллиса. Компьютер сконструировала компания Thinking Machines Inc., базировавшаяся в Уолтеме, Массачусетс. В CM-2 было 64 000 очень простых процессоров, и, как объяснил Нобл: «Благодаря этому мы могли сопоставить блоки ткани с самими процессорами, в простейшем случае назначив каждому процессору модель клетки и создав таким образом блок ткани, соответствующий 64 000 клеток».
В 1990 г., когда на CM-2 создавалась виртуальная сердечная ткань, Нобл посетил Окленд, где встретил Дениса Луазеля, одного из основателей Оклендского института биоинженерии. «Я специалист по электричеству, он – механик, и нам с ним не потребовалось много времени, чтобы увидеть, чего не хватает в примитивных электрофизиологических моделях сердца, с которыми я пришел, – вспоминал Нобл. – Он задал, казалось бы, простой вопрос: „Где в ваших моделях энергетический баланс?“ А его не было! Это положило начало объединению метаболизма с электрофизиологией». Проницательные и терпеливые вопросы Луазеля позже побудили Нобла отправиться в Оксфорд, где вместе с Кираном Кларком и Ричардом Воган-Джонсом он моделировал ишемию (когда кровоток в сердце снижается или ограничивается).
В начале 1990-х гг. Нобл продолжал вмешивать в свою модель сердца биохимические процессы и процессы питания, в частности АТФ, или аденозинтрифосфат, энергетическую валюту жизни, которая управляет сокращением мышц и биением сердца, а также функционированием мозга. Подобно тому, как энергия может храниться в изогнутой пружине, так и АТФ запирает ее в своих богатых энергией фосфатных связях. Троньте одну из этих химических связей, и получите энергию для выполнения полезной работы в живой клетке.
Примерно в это же время воплотилась в жизнь и идея того, что сегодня называется «Проект Физиом»[407]. Нобл вместе с Питером Хантером из Окленда разработали основу для моделирования человеческого тела с использованием вычислительных методов, включающих биохимическую, биофизическую и анатомическую информацию о клетках, тканях и органах. «То, с чем я столкнулся в течение нескольких недель в качестве приглашенного профессора в Батленде, было просто ошеломляющим, – вспоминал Нобл. – Я считаю Питера Хантера интуитивным провидцем всего проекта».
К тому времени, когда Нобл работал с Уинслоу, Хантер оцифровывал собачьи сердца, постепенно снимая тонкие слои и отображая ориентацию волокон по всей поверхности, а затем получая двухмерные изображения, которые можно было преобразовать в цифровую 3D-версию[408]. Нобл вспоминал, что, когда стал свидетелем этого процесса, поразился, насколько кропотливой была эта работа, и насколько полезной: «Идея заключалась в том, что эту базу данных можно будет в конечном итоге объединить с уравнениями механических, электрических и биохимических свойств клеток в каждой области сердца, чтобы создать первый в мире виртуальный орган»[409].
Впервые они начали сотрудничать в 1970-х гг., когда Хантер учился в Оксфорде, готовясь к написанию диссертации по механике сердца. Нобл вспоминал: «Однажды он посмотрел мне через плечо, пока я обсуждал конкретную математическую задачу о возбудимых клетках, и спокойно сказал: „Я думаю, решение такое“. И оказался прав».
Задача заключалась в том, можно ли решить уравнения Ходжкина – Хаксли аналитически, с помощью окончательного уравнения, которое не требовало бы трудоемкого численного расчета дифференциальных уравнений для многих различных случаев[410]. Преимущество такого аналитического решения, как уже говорилось ранее, состоит в том, что оно имеет большую общность, тогда как численное интегрирование дифференциальных уравнений дает решение только для каждого частного случая. Например, уравнение может показать, как скорость проведения нервного (или даже сердечного) импульса зависит от радиуса волокна, его внутреннего сопротивления, емкости мембраны и пропускающих свойств натриевого ионного канала[411]. Этот подход был проверен и в конечном итоге стал применяться повсеместно.
Несмотря на прогресс в области аналитических решений, для создания первых моделей, изучающих структуру и механические функции сердечной ткани, Хантеру потребовалось еще десять лет исследований в Новой Зеландии, где он работал с Брюсом Смайллом и студентами Эндрю МакКалоком, Полом Нильсеном и Яном ЛеГрайсом[412]. Эти модели были дополнены виртуальным коронарным кровотоком (Хантером и его студентом Ником Смитом в Окленде)[413], а затем процессами электрической активации (в другом сотрудничестве с Денисом Ноблом из Оксфорда)[414].
Продолжая работать с Раем Уинслоу на Connection Machine, Нобл смог воспроизвести поведение блока сердечной ткани и, таким образом, решить загадку, касающуюся происхождения сердцебиения. Синусовый узел является водителем ритма, и Нобл стремился понять происхождение импульса. В то время считалось, что импульс обычно начинается в центре узла или рядом с ним, но, к их ужасу, расчеты показали прямо противоположное, предполагая, что импульс начинается на периферии.
Обеспокоенный этим открытием, Нобл, тем не менее, представил результаты как пример того, чего можно достичь при многоуровневом моделировании с использованием Connection Machine, добавив, что, конечно же, результат не идеален. Его ремарка оказалась излишней. «Результат правильный», – заявил один из зрителей, Марк Бойетт из Университета Лидса, который уже доказал, что если аккуратно разрезать синусовый узел, чтобы изолировать его от ткани предсердия, импульс действительно начинается на периферии[415].
Затем последовал быстрый прогресс в оживлении целых сердец. Два десятилетия назад целое сердце собаки или кролика можно было имитировать с помощью нескольких миллионов точек сетки, и виртуальную бьющуюся версию можно было питать виртуальным сахаром и кислородом. Несмотря на простоту виртуального органа, он уже был способен дать представление о клинических испытаниях.
Модели всегда разрабатывались для использования с учетом данных о пациентах, и эта функция получила дальнейшее развитие в работе Эндрю МакКалока и Ника Смита в Окленде, а совсем недавно – Стивена Нидерера, который продолжил работу в Оксфорде и теперь в Королевском колледже Лондона возглавляет группу, которая занимается адаптацией моделей сердца с использованием МРТ и других данных клинической визуализации. Мы еще вернемся к этим виртуальным сердцам, сделанным «на заказ».
Первая клеточная модель электрофизиологии, основанная Денисом Ноблом на обыкновенных дифференциальных уравнениях, породила четыре параллельных направления развития цифровых двойников сердца. Первым остаются данные, собранные кардиологами, дающие более глубокое и полное представление о том, как сердце работает и как выходит из строя при аритмиях. Второе продолжило моделировать эти данные на клеточном уровне, разработав модель сердечной клетки Нобла, как мы видели в работах Йорама Руди из Вашингтонского университета в Сент-Луисе и Бланки Родригес в Оксфорде.
Но, конечно, при этом упускаются возникающие свойства множества клеток, например, сколько из них взаимодействуют, чтобы создать ритм. Сердечная мышца, или миокард, состоит примерно из 1010, то есть из 10 000 000 000 клеток. Смоделировать восходящим способом распространение электрического тока через это колоссальное число – непростая задача. Вместо этого третье направление делит весь орган на сетку и анимирует ее с помощью уравнений в частных производных. Самым последним, четвертым направлением является моделирование долгосрочных изменений в сердце (ремоделирование), которые происходят, например, после имплантации кардиостимулятора.
Конечно, между направлениями существует обмен. Второе и третье пересекаются, когда сетка, которая моделирует сердце с точностью до нескольких десятых миллиметра, в каждом узле информируется о результатах моделирования, выполняемого с использованием более сложной модели сердечных клеток, раскрывающей процессы вплоть до ионных каналов, позволяющих заряженным атомам проникать в клетки сердца и выходить из них. С тех пор как Нобл работал над первой моделью клеток сердца на примитивном компьютере в Блумсбери, сложность виртуальных сердец резко возросла.
Двойники сердца
В романе Дэна Брауна «Происхождение», пятой части серии о Роберте Лэнгдоне, герой оказывается в Барселоне и пытается найти загадочный пароль, ускользая из лап врага. Суперкомпьютерный центр Барселоны несколько раз фигурирует в романе вместе с MareNostrum и Alya Red – многомасштабной моделью сердца, выросшей в результате смешения макроскопических, континуальных моделей кровотока и механики с моделями электрической активности внутри клеток. Эта вдохновляющая многомасштабная смесь электрофизиологии, гидромеханики и механики работает так же, как и настоящий орган.
Это одна из многих моделей, появившихся за последнее десятилетие и основанных на достижениях в области визуализации сердца с помощью МРТ и КТ, которые все ближе подбираются к отражению всего сердца[416]. Йорам Руди из Вашингтонского университета в Сент-Луисе использует моделирование целых органов для прогнозирования электрокардиограммы при летальных аритмиях. Существует также разработанный Dassault Systèmes Simulia Corporation и другими проект «Живое сердце», который создает цифровых двойников сердец пациентов