В соответствующей работе группа Джима Уайлда из Университета Шеффилда использует визуализацию и моделирование для более глубокого понимания патологических изменений в легких с целью разработки новых диагностических методов[479], в то время как виртуальные дыхательные пути разрабатываются в Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории Министерства энергетики США в Ричленде, штат Вашингтон. Их цель – дать беспрецедентное, трехмерное представление о том, как загрязняющие вещества оказываются, проходят и собираются в дыхательной системе. Смоделировав нос, гортань и легкие крысы, команда включила в работу и людей, чтобы понять последствия плохого качества воздуха[480], о важности чего свидетельствует почти удвоение с 1980 г. числа больных астмой. Долгосрочные последствия загрязнения воздуха включают болезни сердца, рак легких и респираторные заболевания.
Рисунок 41. Виртуальное дыхание (compBioMed и Суперкомпьютерный центр Барселоны)
Изучив, как частицы перемещаются через легкие, ученые смогут разработать методы лечения, более точно нацеленные на доставку лекарств при легочных заболеваниях. В нашем фильме «Виртуальные люди» был также показан проект Дениса Дурли из Имперского колледжа Лондона, Мариано Васкеса из Суперкомпьютерного центра Барселоны и коллег: когда мы вдыхаем, воздух, втягиваемый через нос, претерпевает последовательные ускорения и замедления, поворачиваясь, разделяясь и воссоединяясь, прежде чем снова разделиться в конце трахеи, попав в бронхи, доставляющие вдох в каждое легкое[481].
Они также смогут изучить, как загрязнение влияет на легкие здоровых людей по сравнению с теми, кто страдает респираторными заболеваниями. Например, можно начать моделировать, как газы, пары и частицы могут по-разному действовать в легких людей, страдающих муковисцидозом, эмфиземой и астмой. В течение десятилетия появятся полноценные модели человеческого дыхания, которые можно будет адаптировать для ускорения диагностики и лечения отдельного пациента.
Виртуальная печень
Печень – замечательный орган, самый большой в организме (второй по размеру после кожи), а также самый загруженный, выполняющий функции перерабатывающего завода, аккумулятора, фильтра, склада и распределительного центра. Печень выполняет множество важных задач: преобразует пищу в энергию, детоксицирует алкоголь, наркотики и загрязняющие вещества, сохраняет витамины, жиры, сахара и минералы, производит пищеварительный сок – желчь, которая расщепляет липиды, чтобы они могли усваиваться организмом, и вырабатывает гормоны, регулирующие сексуальное желание и многое другое. Это главный метаболический орган всех позвоночных – главная лаборатория, если хотите, – и его метаболизм играет центральную роль в токсичности и эффективности лекарств.
Печень имеет конусообразную форму и состоит из двух основных долей. В каждой по восемь сегментов, состоящих из 1000 маленьких долей или долек, соединенных с протоками, транспортирующими желчь в желчный пузырь и тонкую кишку. Поскольку эти дольки являются основными функциональными единицами печени, команда из Окленда под руководством Харви Хо разработала многомасштабную модель виртуальных долек, в которой поток моделируется с помощью уравнения в частных производных, учитывающего диффузию и адвекцию химических веществ, чтобы связать биомеханические модели кровотока и фармакологические модели. Таким образом, исследователи смогут, например, увидеть, как в одной конкретной метаболической зоне дольки передозировка обезболивающего ацетаминофена может привести к некрозу гепатоцитов – наиболее распространенного типа клеток печени[482].
В отличие от любого другого органа, печень зависит от двух источников крови: четверть поступает через печеночную артерию, которая доставляет из легких кровь с высоким содержанием кислорода. Три четверти крови поступает через систему воротной вены – сети, которая транспортирует кровь через кишечник, желудок, селезенку и поджелудочную железу. Все продукты пищеварения, от питательных веществ до токсинов, попадают в печень этим путем. Как только печень дезоксигенирует и перерабатывает эту кровь, она транспортируется в центральную печеночную вену, а затем в сердце.
Печень, самый важный метаболический орган в организме, настолько активна, что согревает протекающую через нее кровь и помогает поддерживать температуру тела. Печень насыщена кровью, удерживая примерно четверть ее запасов в организме, поэтому этот огромный орган имеет красновато-коричневый оттенок. В общей сложности каждые две с половиной минуты через сложную сеть артерий, вен и капилляров печени проходит галлон крови. Один из проектов Окленда направлен на то, чтобы смоделировать карту этих огромных деревьев из тысяч сосудов[483], а также пульсирующие через них приливы и отливы крови, чтобы планировать операции на печени[484]. Печень имеет мало внешних ориентиров, которые могли бы помочь хирургам, поэтому модели ее анатомии могут помочь при восстановлении после серьезной операции[485].
Печень необычна еще и тем, что, даже если более половины ее общей массы повреждено (например, из-за чрезмерного употребления алкоголя), она способна самовосстанавливаться, и этот процесс также моделируется. Работа уже выявила нераспознанный механизм регенерации, который зависит от того, как гепатоциты выстраиваются вдоль синусоидов – микрокровеносных сосудов, пересекающих дольку печени[486]. В другом исследовании команда из Окленда моделирует воздействие на печень вирусной инфекции гепатита В, используя понимание вирусной кинетики, которое мы изложили в пятой главе.
Есть и другие успешные модели печени, например, Virtual Liver Network в Германии – по-настоящему многомасштабная компьютерная модель всего органа, от биомолекулярных и биохимических процессов внутри клеток до анатомии всей печени – находится в стадии разработки 70 исследовательскими группами из 41 учреждения. Марино Зериал и его коллеги из Института молекулярно-клеточной биологии и генетики Макса Планка в Дрездене разработали многомасштабную модель, которая может имитировать гидродинамические свойства желчи, которая вырабатывается в печени и транспортируется через сильно разветвленную канальцевую сеть в кишечник для переваривания липидов и выведения продуктов жизнедеятельности[487]. Их трехмерные изображения желчевыводящей сети – большого переплетения протоков – показывают динамику жидкости желчи: от быстрой, текущей красной до медленной синей. Такая работа помогает нам понять холестаз – нарушение оттока желчи, распространенную проблему, наблюдаемую при разработке лекарств и которая может быть связана, среди прочего, с передозировкой наркотиков.
Что касается поджелудочной железы (она вырабатывает соки, способствующие пищеварению), были разработаны искусственные версии для пациентов с диабетом 1-го типа, которым инсулина не хватает или они не могут адекватно на него реагировать. Чтобы помочь им получить необходимое количество инсулина для регулирования уровня глюкозы в крови, искусственная разновидность использует математическую модель метаболизма глюкозы у человека и алгоритм управления с обратной связью, который моделирует доставку инсулина с использованием данных датчика глюкозы, имплантированного пациенту. Их можно превратить в индивидуального цифрового двойника поджелудочной железы, который непрерывно рассчитывает необходимое количество инсулина и управляет имплантированной помпой для поддержания концентрации инсулина в крови[488].
Виртуальный кишечник
Чтобы помочь понять расщепление пищи в организме, команда из Окленда под руководством Лео Ченга разработала математические модели желудка и тонкой кишки – виртуального кишечника. В целом они нашли способы преодолеть проблемы при многомасштабном моделировании от клеточного до органного уровня электрофизиологических процессов, происходящих во время пищеварения.
Как и сердце, кишечник может страдать от аритмий. На клеточном уровне модели сейчас применяются по-разному: от исследования механизмов электростимулятора желудка до измерения влияния цирроза печени на электрическую активацию желудочно-кишечного тракта. На уровне органов исследования электрического картирования и моделирования высокого разрешения объединяются, чтобы обеспечить более глубокое понимание нормальной и аритмической электрической активации.
Эти захватывающие путешествия по кишечнику также позволяют провести детальные исследования моделирования на уровне «всего тела», что может иметь значение для диагностических методов желудочных аритмий и паралича (когда пища не проходит через желудок), и их лечения с помощью электростимуляторов или абляции, когда небольшое количество ткани уничтожается, чтобы помочь восстановить естественный ритм кишечника.
Команда также хочет принять во внимание серьезный сдвиг в понимании человеческого тела, который произошел пару десятков лет назад, когда интерес переместился от человеческих клеток к бактериям и другим микробным клеткам в кишечнике. Раньше считалось, что число этих пассажиров превышает численность наших собственных клеток в соотношении 10 к 1. Теперь мы знаем, что соотношение варьируется, но было подсчитано, что «эталонный мужчина» (весом 70 кг, возрастом 20–30 лет и ростом 1,7 м) содержит в среднем около 30 триллионов человеческих клеток и 39 триллионов бактерий, и каждая дефекация может изменить соотношение в пользу человеческих клеток, поскольку число бактерий падает на четверть или треть