В кишечнике человека пасутся несколько тысяч штаммов бактерий. Некоторые из них связаны с болезнями, тогда как другие имеют благоприятные последствия. Удивительно, но, несмотря на наше близкое генетическое родство с обезьянами, микробиом кишечника человека больше похож на микробиом обезьян Старого Света, таких как павианы, чем на микробиом человекообразных обезьян, таких как шимпанзе[490]. Еще более удивительно то, что микробное содержимое кишечника может влиять на мозг и, возможно, даже на память[491].
Команда из Окленда использует лабораторные эксперименты, выращивает популяции бактерий в биореакторе, проводит метаболомический и биоинформатический анализ, а также разрабатывает математические и статистические методы для создания прогностических моделей, которые улучшат нашу способность понимать и манипулировать этими микробиомами. Чтобы разобраться в поразительной сложности микробной флоры и фауны, исследователи прибегают к использованию машинного обучения, чтобы выяснить, как меняются микробные популяции в кишечнике под влиянием изменения температуры, пищи или чего-то еще.
Виртуальный метаболизм
На сегодняшний день ученые успешно смоделировали действие лекарств, инфекции, клеточные ткани, органы и многое другое. Как упоминалось ранее, сейчас предпринимаются усилия по интеграции этих аспектов виртуального человека с виртуальным метаболизмом – той базовой сетью генов, белков и биохимии, которая охватывает человеческое тело.
Некоторые модели просты. Чтобы исследовать сложные механизмы, лежащие в основе мышечной усталости, Юкико Химено и ее коллеги из Университета Рицумэйкан в Киото разработали математическую модель с пятью основными компонентами – мышцами, печенью, легкими, кровеносными сосудами и другими органами, – чтобы карикатурно отобразить ключевые механизмы. Результаты моделирования представляют важные доказательства для лучшего понимания мышечной усталости, например, увеличения уровня лактата в крови и неорганических фосфатов в мышцах, а также падения уровня pH крови, что является результатом высокоинтенсивных упражнений[492].
Первая компьютерная модель, представляющая трехмерные структурные данные белков и метаболитов в метаболических процессах, была разработана международным консорциумом, в который вошли Бернхард Палссон из Калифорнийского университета в Сан-Диего и Инес Тиле, которая сейчас работает в Национальном университете Ирландии в Голуэе. Модель охватывала около 4000 продуктов метаболизма или метаболитов, как их называют, и почти 13 000 белковых структур, объединенных в компьютерный инструмент под названием Recon3D, который дает представление о генетических вариациях и механизмах, лежащих в основе воздействия лекарств на метаболический ответ у людей[493].
Используя Recon3D, исследователи смогут, например, детально изучить, как метаболические процессы протекают у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению со здоровыми людьми, изучить взаимодействие между патогенами (такими, как бактерии или вирусы) и их хозяином-человеком, или исследовать влияние генетической мутации на структуру метаболита или белка во время развития определенных заболеваний. Они также использовали Recon3D для изучения того, как гены, белки и метаболические реакции отвечают на различные методы лечения. К своему удивлению, исследователи обнаружили, что препараты с очень разной молекулярной структурой могут вызывать схожие метаболические реакции.
Основываясь на этой работе, Тиле и ее коллеги разработали новый подход к реконструкции метаболической сети, в котором использовалась специфичная для органа информация из литературы (обзор более 2000 статей и книг) и данные – омик, чтобы зафиксировать метаболизм 26 органов и шести типов клеток крови у двух человек, мужчины и женщины, Харви и Харветты[494].
В 2020 г. они сообщили, что каждая из реконструкций представляет метаболизм всего тела с более чем 80 000 биохимических реакций анатомически и физиологически согласованным образом, опираясь в своих реконструкциях на физиологические, диетические и метаболомические данные, чтобы воспроизвести межорганные метаболические циклы и использование энергии, а также биомаркеры наследственных заболеваний обмена веществ в различных биожидкостях и скорость основного обмена. Наконец, добавив данные о микробиоме, они смогли изучить кометаболизм микробиома хозяина. Они пришли к выводу, что работа представляет собой «важный шаг на пути к виртуальным физиологическим людям».
Виртуальный мозг
3 фунта ткани между вашими ушами обеспечивают огромную вычислительную мощность, по оценкам, от 1028 флопсов. Это намного превышает 1018 экзафлопсной машины, хотя в этом утверждении неявно заложена идея о том, что мозг на самом деле представляет собой что-то вроде цифрового компьютера. Один из признаков того, что это не так: вашему аналоговому серому веществу для мышления требуется весьма скромная мощность – всего лишь от 10 до 20 Вт. Экзафлопсный суперкомпьютер Frontier должен охлаждаться тысячами галлонов воды в минуту, а человеческий мозг работает при температуре всего 38,5 °C[495]. Сводить мозг к флопсам кажется таким же бессмысленным, как исчислять значимость произведения искусства его размером.
Мозг, без сомнения, является самым сложным и наименее изученным элементом человеческого тела. По мере того как мы его изучаем, появляются новые идеи, например, из недавнего исследования части мозговой ткани размером с кунжутное семя из коры головного мозга 45-летней женщины, из-за эпилепсии перенесшей операцию в Массачусетской больнице общего профиля, Бостон[496]. После окраски тяжелыми металлами, разрезания на 5000 частей и изучения с помощью электронной микроскопии команда из Гарвардского университета и других организаций использовала вычислительные методы для визуализации трехмерной структуры 50 000 клеток, сотен миллионов проекций нейронов и 130 миллионов синаптических связей. Исследование выявило несколько клеток, которые соединялись 10 или даже 20 раз. Учитывая аналогичные наблюдения на мышах, возможно, редкие мощные импульсы могут быть общей особенностью мозга млекопитающих.
Этот кусочек мозга размером в 1 мл содержал 20 139 олигодендроцитов (разновидность глиальных клеток), а также 8096 сосудистых клеток, 10 531 шиповатый нейрон (из которых 8803 имели четкую пирамидальную форму), и показал, что количество глии превышает количество нейронов в соотношении 2 к 1 (32 315 против 16 087). Шиповатые составляли 69 % нейронов, а 31 % нешиповатых были классифицированы как интернейроны (4688). Существовала еще группа из 868 нейронов, которые с трудом подпадали под эту бинарную категоризацию. Учитывая сложность даже этого маленького кусочка мозга, смоделировать все 86 миллиардов его клеток (нейронов), каждая из которых имеет в среднем 7000 связей с другими нейронами (синапсами), будет грандиозной задачей.
Несмотря на это, уже достигнут значительный прогресс. Ученые всего мира создали карты, которые каталогизируют и отображают разнообразные клетки мозга и их свойства[497]. Опираясь на эти и другие данные, виртуальный мозг и его моделирование входят в число целей проекта «Человеческий мозг», который опирается на усилия более 700 ученых из более чем 140 университетов, больниц и исследовательских центров по всей Европе, а также пяти суперкомпьютерных центров, включая Суперкомпьютерный центр Барселоны.
Некоторые аспекты этого набора исследовательских программ направлены на получение базовых знаний: открытие того, что высокочастотные колебания передают «пакеты информации» от одной небольшой группы нейронов к другой, находящейся далеко (с клеточной точки зрения) в мозге[498], рисование всей карты связей коры головного мозга человека[499] или разработка математической основы для количественного воспроизведения всего диапазона связей мозговой сети[500]. Другие решают более практические проблемы, такие как способы обмена соответствующими медицинскими данными о мозге, хранящимися в тысячах больниц.
Моделирование – ключевой ингредиент. Некоторые команды разрабатывают упрощенные, но точные модели дендритов – сложных древовидных структур, простирающихся между нейронами, которые делают гораздо больше, чем просто собирают сигналы: дендриты интегрируют и сравнивают входные сигналы, чтобы найти специальные комбинации, важные для роли нейронов[501]. Другие использовали компьютерное моделирование нейронных цепей спинного мозга, опираясь на исследования, которые позволили людям с параличом нижних конечностей снова начать ходить с помощью эпидуральной электрической стимуляции (целенаправленная стимуляция спинного мозга), чтобы позволить пациентам с травмами спинного мозга восстановить контроль над своим кровяным давлением[502]. Другая инициатива ЕС, Neurotwin, направлена на разработку близнецов мозга, способных предсказать эффект транскраниальной электромагнитной стимуляции, или ТМС[503], когда магнитные поля используются для того, чтобы вызвать протекание токов в определенных областях мозга, например, для лечения депрессии и для базовых исследований. Чтобы подтвердить эффективность этого подхода, Роджер принял участие в эксперименте по использованию ТМС для временного отключения его способности говорить