{19} — это не вирус Эбола, от которого, в зависимости от штамма, умирают до 90 % инфицированных, и не вирус бешенства, убивающий 100 % заболевших. Теперь, когда этот обязательный успокаивающий абзац написан, можно перейти к описанию того, чем новый вредитель занимается в организме.
Проникновение в организм
SARS-CoV-2 — респираторный вирус, то есть он поражает прежде всего дыхательные пути («респираторный» в переводе с английского означает «дыхательный»). Именно там находятся основные входные ворота — клетки, внутрь которых вирусная частица может пробраться для размножения (вопреки распространенному мнению, SARS-CoV-2 инфицирует только определенные типы клеток, а не все подряд). В главе «Как устроен коронавирус» мы уже обсуждали, что клетка подходит паразиту, если на ее поверхности есть определенные белки, при помощи которых он проникает под мембрану. Клетки, у которых этих белков нет, для вируса недоступны (за одним исключением — но об этом ниже). Главный из таких белков — рецептор ACE2. Он входит в большую систему, регулирующую кровяное давление. ACE2 (по-русски ангиотензин-превращающий фермент 2) откусывает одну аминокислоту от пептида{20} под названием ангиотензин II, который отвечает за сужение сосудов. В результате тот превращается в пептид ангиотензин (1–7), выполняющий противоположную задачу — расширять просвет сосудов. Логично, что белка ACE2 (и его антагониста ACE, который делает ангиотензин II из предшественника ангиотензина I) много на клетках внутренней поверхности кровеносных сосудов — эндотелии. Кроме того, ACE2 присутствует в клетках легких, сердца, кишечника, почек, половых путей. Что именно он там делает — до конца не ясно, и пока у нас нет убедительных данных, которые бы показывали, что наличие доступных для коронавируса клеток в этих органах как-то влияет на патогенез COVID-19.
Еще два белка, которые необходимы SARS-CoV-2 для проникновения, — это протеазы фурин и TMPRSS2. После того как спайк-белок вируса связывается с рецептором ACE2, они расщепляют его в определенном месте. Отрезанный «хвостик» S-белка уплывает, а оставшийся фрагмент меняет форму, подтягивая вирусную частицу ближе к мембране и облегчая слияние. Вирус может забраться в клетки и без этого шага, но работа протеаз многократно увеличивает эффективность заражения. А значит, клетки, которые несут на своей поверхности одновременно и ACE2, и TMPRSS2 или фурин, должны поражаться легче остальных. Ученые проанализировали, на поверхности каких клеток встречаются и ACE2, и TMPRSS2, только в апреле 2020 года — спустя четыре месяца после начала эпидемии. И неожиданно оказалось, что клетки, в которых больше всего этих белков{21}, находятся вовсе не в легких, а в носу[92]. ACE2 и TMPRSS2 активно синтезируются производящими слизь бокаловидными клетками и клетками реснитчатого эпителия, которые колеблются и продвигают слизь из глубины ноздри наружу. По мнению авторов, этот факт может указывать, что носовые ходы — магистральный путь, по которому вирус проникает в организм. А сопли могут быть передаточной средой, в которой SARS-CoV-2 путешествует от человека к человеку. В легких ACE2 и TMPRSS2 одновременно присутствуют в том числе на поверхности клеток, из которых впоследствии синтезируются клетки-реснички, выводящие из органа слизь и грязь[93]. Если вирус все-таки поражает их, больные, у которых это произошло, теряют важный инструмент борьбы с вирусом — подробнее об этом через несколько абзацев.
Потенциально важную роль носа в инфицировании коронавирусом позже подтвердила еще одна группа исследователей, заражавшая различные клетки дыхательных путей в культуре[94]. Ученые выяснили, что «липучесть» коронавируса постепенно падает от верхних дыхательных путей к нижним: эффективнее всего он инфицирует клетки в носу, затем идут клетки глотки, потом бронхов и дальше бронхиол. Альвеолы легких вирус поражает наименее охотно. При этом тяжелое течение COVID-19 связано с размножением вируса именно в легких. Кажущееся противоречие разрешает гипотеза{22} об исходном месте, через которое SARS-CoV-2 проникает в организм. Если это нос или верхние дыхательные пути, высока вероятность, что симптомы будут слабыми или средневыраженными. Защитные клетки-соглядатаи заметят вирус, сообщат о нем основным «бойцам» иммунной системы, и те успеют настроить оружие точно под этого возбудителя. Если же человек вдохнул достаточную для инфицирования дозу сразу в легкие и вирус начал размножаться там, у иммунной системы не будет времени развернуть полноценную атаку. Пока она будет раскачиваться, вирус успеет сильно размножиться, спровоцировав патологическую гиперактивацию иммунитета — цитокиновый шторм. Это один из главных факторов, который приводит к тяжелым последствиям коронавирусной инфекции. Ниже мы будем много говорить о нем.
Впрочем, с носом не все так просто. Хотя in vitro ученые обнаружили и ACE2, и TMPRSS2 на всех клетках его слизистых, «живые» эксперименты показали, что SARS-CoV-2 заражает только клетки реснитчатого эпителия. То есть одного лишь пространственного совпадения протеазы и ACE2 недостаточно, и для успешного инфицирования имеют значение и другие факторы (скажем, соотношение ACE2 и TMPRSS2 или присутствие еще какого-то белка). Стремительное появление зачастую противоречащих друг другу данных очень характерно для нынешней коронавирусной эпидемии. До сих пор ученые забивали на исследования простудных заболеваний не в последнюю очередь потому, что такие исследования гласно и негласно считались неважными: на них было трудно получить деньги, а результаты почти гарантированно нельзя было опубликовать в престижных журналах. И когда глобальную пандемию вызвал именно простудный вирус, мир оказался беззащитен и несколько месяцев тыкался вслепую, пытаясь срочно разобраться в патогенезе COVID-19 и подобрать лечение. Эти метания и отсутствие твердых знаний стоили жизни тысячам людей. Возможно, эта жертва изменит устоявшиеся практики финансирования науки, когда спонсируются главным образом мейнстримовые темы. Поиск под фонарем в краткосрочной перспективе, безусловно, более многообещающ, однако он приводит к тому, что гигантские и потенциально очень опасные черные дыры за пределами узкого освещенного грантами участка остаются совершенно неизученными.
Но вернемся к биологии коронавируса. Помимо дыхательных путей, ACE2 и TMPRSS2 одновременно синтезируются в клетках пищевода, кишечника, мочевого пузыря, общего желчевыводящего протока и роговицы глаза (еще один довод не тереть глаза грязными руками).
Косвенные доказательства, что SARS-CoV-2 может проникать в организм через слизистую глаз, в середине сентября представили китайские ученые из провинции Хубэй[95]. Они оценили, сколько пациентов среди госпитализированных с коронавирусом в городском округе Суйчжоу (это в Хубэе) постоянно носит очки, и сравнили их процент со средним по хубейской популяции. Выяснилось, что, хотя больше восьми часов в день носит очки 31,5 % населения провинции, в больнице с положительным тестом на SARS-CoV-2 таких всего 5,8 %. Авторы заключили, что стекла, создающие механический барьер на пути капелек с вирусными частицами, служат хорошей защитой от заражения. (Но если верить народной молве, уверяющей, что очкарики самые умные, можно предложить альтернативную трактовку: они реже заражаются просто потому, что лучше соблюдают меры предосторожности.)
Подозрения, что вирус размножается в клетках пищеварительного тракта, появились еще в самом начале эпидемии, так как у значительной части инфицированных наблюдалась кишечная симптоматика — диарея или рвота, и у большинства исследованных на этот предмет больных, в том числе бессимптомных, вирус или его части выделялись с фекалиями. В начале мая группа из Нидерландов, используя выращенные в лаборатории мини-фрагменты кишечника (такие миниатюрные копии органов называют органоидами), показала, что SARS-CoV-2 может внедряться в их клетки и размножаться там[96]. Все эти наблюдения косвенно указывают, что как минимум в некоторых случаях вирус может рассматривать ЖКТ как приемлемое место обитания.
Для того чтобы определить, какие именно клетки кишечника заражает вирус, нидерландские исследователи фотографировали срезы тканей при помощи электронного микроскопа с камерой и затем анализировали фотографии. Обычно специалисты занимаются этим в лаборатории, но из-за карантина большую часть времени ученые не ходили на работу. Поэтому снимки выложили в облако, и сотрудники рассматривали их из дома.
С фурином ACE2 пересекается на клетках бронхов, легких[97] и эпителия ротовой полости[98] — то есть вирус теоретически может проникать в организм и через рот. Эта гипотеза дополнительно подтверждается тем, что живой патоген выделяется из образцов слюны большинства заболевших[99],[100]. Что еще важнее, количество вирусной РНК в слюне хорошо отражает, на какой стадии находится болезнь. Так что вполне вероятно, в будущем, чтобы определить, инфицирован ли человек SARS-CoV-2, его будут просить плюнуть в пробирку или прополоскать горло специальной жидкостью и потом также сплюнуть ее, а не делать соскоб с глотки, что гораздо безопаснее для персонала и приятнее для тестируемого. Более того, люди могут собирать материал самостоятельно, а это значительно упрощает логистику. Наконец, тесты на основе слюны значительно облегчат проверку детей, которые терпеть не могут, когда им скребут горло щеточкой, как при стандартном тесте. Это особенно важно, учитывая, что с открытием школ детей придется тестировать регулярно. Способность SARS-CoV-2 размножаться в клетках ротовой полости может быть одной из причин того, что он куда более заразен, чем SARS. Этот близкий родственник нынешнего коронавируса был более смертельным — доля погибших составила 10 % от заболевших, — но зато относительно плохо передавался от человека к человеку. Вирус атипичной пневмонии внедрялся преимущественно в клетки легких и для распространения должен был подняться — например, при помощи кашля. Как мы обсудим в следующих главах, SARS-CoV-2 эффективнее всего передается от человека к человеку до того, как у заболевшего проявятся симптомы.