Эти данные указывают, что именно эффективный ответ местного специфического иммунитета (по меньшей мере его гуморальной, то есть антительной, составляющей) непосредственно в точке, где вирус попытался проникнуть в организм, может хотя бы отчасти определять, по какому сценарию будет развиваться болезнь. Вопрос, почему у одних людей местный иммунитет срабатывает, а у других — нет, остается открытым. В качестве правдоподобной гипотезы можно предположить, что активность и спектр подходящих IgA в слизистых выше у молодых и особенно у детей, так как они регулярно сталкиваются со множеством респираторных вирусов, в том числе с другими коронавирусами. Возможно, хотя бы в некоторой степени по этой причине большинство детей переносят COVID-19 бессимптомно, да и в целом тяжесть заболевания обратно коррелирует с возрастом. Авторы работы, о которой мы говорили в предыдущем абзаце, также обнаружили, что IgA в носу медработников было тем больше, чем они моложе. Побочный вывод из всего этого: детям полезно встречаться с простудами и прочими неопасными вирусами. Хождение в детский сад с соплями — вечная тема разборок в родительских чатах — хорошая тренировка для выработки разнообразных IgA. Они являются частью приобретенного иммунитета и не присутствуют в нас с рождения, так что детсадовская «коллекция» — отличный вклад в снижение риска постоянных простуд в более взрослом возрасте.
Еще одна гипотеза связывает легкое течение COVID-19 с предсуществующим клеточным иммунитетом к «простудным» коронавирусам. Сразу в нескольких работах было показано, что у значительной части людей, которые не болели ни COVID-19, ни SARS, обнаруживаются T-клетки, реагирующие на N- и S-белки SARS-CoV-2, а также на его неструктурные пептиды{24}[113],[114]. Впрочем, обе работы выполнены на малом числе пациентов. Чтобы как следует разобраться, насколько значим кросс-иммунитет, оставшийся после встреч с другими коронавирусами, и есть ли он у существенного числа людей, необходимы более масштабные исследования.
Бессимптомное течение
Среди всех, кто подхватил коронавирус, выделяется группа людей, которые переносят его вообще бессимптомно. Их доля, по разным оценкам, составляет от 4 до 45 %[115],[116], и, хотя при скрининге в их крови обнаруживаются антитела к SARS-CoV-2, такие люди уверяют, что никаких похожих на COVID-19 проявлений у них в последние месяцы не было. Что именно происходит в организме бессимптомных (они же асимптомные) — неясно. В одной из работ авторы решили как следует изучить биохимические и физиологические параметры асимптоматиков во время и после болезни[117]. Первым делом оказалось, что больше чем у половины бессимптомных (56,8 %) в легких имеются знаменитые участки «матового стекла» — изменения легочной ткани, дающие характерную картину на КТ: часть альвеолярной ткани легких, которая в норме должна быть черной (так на КТ-фотографиях выглядят полости, заполненные газом), становится мутно-серой из-за скапливающейся там жидкости. Уровень некоторых медиаторов воспаления у пациентов, которые ни на что не жаловались, был выше, чем у здоровых, но при этом куда ниже, чем у больных с теми или иными симптомами.
Несмотря на отсутствие внешних признаков COVID-19, у асимптомных обнаруживались как IgM, так и IgG, в том числе и нейтрализующие, то есть антитела, способные уничтожать вирус самостоятельно, без привлечения тяжелой иммунной артиллерии. Однако уровень всех антител был заметно ниже, чем у людей, болевших «по всем правилам», а концентрация начинала спадать раньше. Эти данные указывают, что у бессимптомных сражения иммунитета с SARS-CoV-2 проходят менее масштабно: в них вовлекается меньше участников, и они не выходят на уровень системного воспаления. С чем это связано — неизвестно. То ли организм бессимптомных быстрее распознает вирус, то ли у них эффективнее работает клеточная ветвь иммунитета, то ли начальная инфицирующая доза у таких пациентов оказалась ниже — а может быть, все это вместе. Вариант, что асимптомные носители — просто толстокожие Homo sapiens, которые не ощущают себя больными до тех пор, пока не начнут задыхаться, подходит лишь частично: как минимум температура тела у них точно не поднималась. Но вот такие субъективные характеристики, как слабость или боли в различных частях тела, действительно могут по-разному ощущаться разными людьми.
При этом вирусная РНК в мазках, взятых из глотки, у бессимптомных детектировалась достоверно дольше, чем у пациентов с кашлем или температурой: в среднем 19 дней (максимум 45) против 14. Повторимся: это не значит, что все это время симптомные или бессимптомные заразны. Чтобы однозначно утверждать такое, необходимо проводить эксперименты с заражением клеток вирусом, смытым из мазков, а такие эксперименты требуют BSL-3-лаборатории — увы, очень часто научный прогресс ограничен не фундаментальными проблемами, а финансовыми и техническими обстоятельствами. Однако подобные опыты, выполненные другими группами, показали, что уже через неделю заразить клетки в культуре невозможно. (Помимо прочего, это означает, что срок карантина можно безопасно сократить с двух недель, скажем, до 10 дней.)
Наконец, самое неприятное, что обнаружили авторы{25}: через два месяца после выписки из больницы (в целях исследования бессимптомные тоже находились под присмотром врачей) у 40 % процентов асимптоматиков вообще не получилось обнаружить IgG. Среди тех, у кого наблюдались симптомы, таких было только 13 %. Пока сложно сказать, означает ли исчезновение антител отсутствие иммунитета, особенно у тех, кто перенес COVID-19 бессимптомно: вполне вероятно, раз эти люди изначально не заболели, что у них присутствует другой защитный арсенал, например мощная клеточная компонента. Но исключать такую возможность пока тоже нельзя. К началу осени, когда цифра подтвержденных случаев заражения перевалила за 25 млн, был достоверно описан лишь один кейс повторного заражения COVID-19 в Гонконге[118] (и еще несколько исследовательских групп заявили, что тоже нашли таких пациентов, но не успели оформить сообщения о них в виде полноценных научных публикаций[119]). И у этого пациента был нетипичный паттерн формирования антител, а именно: после первого инфицирования они не обнаруживались. Но тем не менее данные об исчезновении IgG как бы намекают, что переболевшим не стоит расслабляться и игнорировать меры предосторожности. Еще один вывод: вполне вероятно, человечеству не удастся обойтись однократной вакцинацией и прививки против COVID-19 придется повторять регулярно. Впрочем, это опять же будет зависеть от того, насколько важны для выработки стойкого иммунитета антительная и клеточная составляющая и как хорошо вакцина будет не только стимулировать выработку антител, но и активировать Т-клетки, — мы подробнее поговорим об этом в главе «Где вакцина?».
Во время пандемии коронавируса, кажется, даже самые далекие от биологии и медицины люди выучили слово «антитела». Многие считают их панацеей от вируса — но что в действительности они делают и откуда берутся? Антитела — это белки, составленные из нескольких полипептидных цепей. Отдельное антитело по форме напоминает букву Y. Рожки игрека предназначены для того, чтобы узнавать и крепко приклеиваться к чужеродным молекулам или их фрагментам, а ножку распознают различные иммунные клетки. Задача антител — находить в организме чужеродные элементы и прицепляться к ним. В некоторых случаях такое связывание само по себе обезвреживает врага — если, например, прикрепившиеся к вирусным частицам антитела физически блокируют белок, при помощи которого патоген соединяется с клеточными структурами (антитела, способные на такое, называют нейтрализующими). Но гораздо чаще антительные метки служат сигналом для других компонентов иммунной системы, в первую очередь макрофагов: они видят торчащую ножку Y, а точнее — множество торчащих ножек, и немедленно уничтожают подозрительный объект, к которому она прикреплена. Без таких меток найти врага клеткам-убийцам гораздо сложнее.
Антитела синтезируются особой разновидностью лимфоцитов — B-клетками. Благодаря хитрым мутационным процессам, изменяющим только строго выделенные части генома предшественников B-клеток, в нашем организме исходно, еще до встреч с любыми патогенами, присутствуют миллиарды типов B-лимфоцитов, которые готовы производить антитела, узнающие миллиарды же типов чужеродных (то есть тех, которых нет в наших клетках) молекулярных мотивов. Когда в организм попадает вирус, бактерия, простейшее или другой потенциальный враг, какое-нибудь из антител обязательно узнает тот или иной вражеский фрагмент — его называют антиген — и прилепится к нему. Такие исходные антитела не плавают в крови, а встроены в мембрану B-клеток, и, после того как рожки свяжут антиген, B-клетка активируется и начинает бешено делиться{26}. Ее потомки производят и выделяют только правильные антитела, узнающие именно этот антиген, более того, в них запускается тот самый хитрый мутагенез, благодаря которому каждый раз синтезируются игреки с немного видоизмененными рожками. По теории вероятностей какие-то из них будут связывать антиген лучше изначальных — и дальше делиться и производить новые антитела будут уже потомки этой клетки. Благодаря такой селекции к концу болезни в организме начинают синтезироваться сверхточные антитела, идеально узнающие конкретного врага. После победы в организме остаются так называемые B-клетки памяти, которые хранят инструкции по производству именно этих антител. Если через какое-то время тот ж