[188]. На основе этой информации разработанная учеными модель обнаружила три показателя, определенные значения которых позволяют с вероятностью выше 90 % предсказать (за десять дней до того, как это произойдет), что конкретный пациент окажется в реанимации.
Первый — это повышенная концентрация фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Он катализирует крайне важную для биохимии клетки реакцию превращения молочной кислоты в пировиноградную и обратно. Лактатдегидрогеназа в большом количестве присутствует во всех клетках организма, поэтому при массированной клеточной гибели в плазме крови оказывается очень много этого фермента. В отличие от многих других обязательно присутствующих в клетках ферментов, ЛДГ весьма стабильна, так что именно ее используют в качестве маркера тканевых повреждений. Второй параметр — высокочувствительный тест на С-реактивный белок (СРБ). Этот тест, в числе прочего, характеризует вялотекущее воспаление в стенках сосудов — процесс, считающийся одной из главных причин сердечно-сосудистых заболеваний. При развитии ОРДС значимые показатели в высокочувствительном тесте на СРБ предсказывают плохой прогноз. Третий показатель — низкое содержание лимфоцитов в периферической крови. Исследования SARS и MERS показали, что при заметном повреждении альвеол легких множество лимфоцитов{34} активируются и направляются именно туда, чтобы бороться с врагом. Эти наблюдения могут указывать, что правильная и своевременная активация именно клеточной ветви иммунитета, к которой относятся лимфоциты (а не только гуморальной составляющей, к которой принадлежат антитела), может, хотя бы в некоторых случаях, иметь решающее значение для подавления COVID-19.
К сожалению, у работы есть существенный недостаток, который не позволяет широко применять ее результаты. Параметры, которые анализировали авторы, мягко говоря, не являются специфичными именно для COVID-19. Использованные в работе клинические данные были собраны с начала января по начало февраля. В то время медики и ученые очень мало понимали про патогенез коронавирусной инфекции, поэтому большинству поступающих пациентов делали лишь стандартный анализ крови. С тех пор наблюдения позволили вывести целый ряд параметров, завышенные значения которых указывают на возможный неблагополучный сценарий: D-димер, ферритин, сердечный тропонин, протромбин, количество тромбоцитов (маркеры повышенной свертываемости крови и тромбозов), КФК, АСТ, АЛТ, креатинин (маркеры нарушения работы печени). Возможно, в будущем, на основе этих куда более прицельных маркеров при помощи машинного обучения и программ по анализу больших данных удастся разработать алгоритм, предсказывающий по характерному изменению параметров и сочетанию таких изменений, кто из пациентов рискует оказаться в палате реанимации. С клинической точки зрения это крайне важно: врачи могут сильно заранее понять, за кем из пациентов нужно смотреть внимательнее, хотя внешне их симптомы и не отличаются от симптомов остальных больных. Если у нас появятся эффективные препараты, их, видимо, нужно будет в первую очередь давать именно этим пациентам. У любых лекарств есть нежелательные побочные эффекты, и давать их всем пациентам с COVID-19 неправильно, ведь большая часть поправится и без медикаментов, а значит, переусердствовав с лекарствами, мы создаем риск развития негативной реакции без веского на то основания.
Из-за того что в работе выбраны неспецифичные исходные параметры, для ученых она тоже оказалось менее ценной, чем могла бы, так как обнаруженные маркеры указывают только на симптомы плохого сценария, а не на его причины. Это не удивительно, так как глобально авторы «искали под фонарем», анализируя только параметры с уже известной клинической значимостью. Но сам подход поиска причин по анализу следствий тем не менее может оказаться весьма перспективным. Для того чтобы вычислить неизвестные сломавшиеся механизмы, необходимо исследовать гораздо больше самых разных маркеров, а не только те, что учитываются в стандартных анализах крови. И уже в августе ученые из знаменитого американского госпиталя Маунт-Синай опубликовали работу, в которой выявили, что риск тяжелого течения и смерти от COVID-19 хорошо коррелирует с уровнями нескольких провоспалительных цитокинов, а именно IL-6, IL-8 и TNF-α[189]. Авторы показали, что характерные изменения содержания этих веществ предсказывают вероятность неблагоприятного развития болезни независимо от других клинических характеристик: сопутствующих патологий, уровней D-димера, C-реактивного белка, ферритина и прочих биохимических параметров, о которых мы говорили в предыдущем абзаце.
И хотя напрямую вывод о неконтролируемом воспалении как первопричине тяжелых последствий COVID-19 из этой работы сделать нельзя — для этого нужны дополнительные исследования, — сами авторы рассматривают его как вероятную гипотезу, на основании которой можно искать новые подходы к лечению коронавирусной инфекции, а именно блокировать выделение «нехороших» цитокинов у пациентов с опасными значениями провоспалительных медиаторов. Небольшие предварительные работы, в которых медики давали больным препараты, устраняющие те или иные из подозреваемых цитокинов, показывают обнадеживающие результаты[190],[191]. Если гипотеза исследователей из Маунт-Синай верна, для максимальной эффективности подобной терапии необходимо определить, в какой момент следует начинать лечение, чтобы оно оказалось максимально действенным. Условно говоря, если дать препараты слишком поздно, когда провоспалительные медиаторы уже синтезируются вовсю, эффекта не хватит. А если начать терапию рано, искусственно вызванный недостаток цитокинов может ухудшить прогноз.
Еще один возможный фактор, который мог бы предсказать риск тяжелого течения COVID-19, — бактерии. Внутри и на поверхности нашего тела обитают триллионы самых разных микроорганизмов. Раньше считалось, что они нужны в лучшем случае для синтеза некоторых экзотических соединений вроде витамина К, но сегодня очевидно, что бактерии играют огромную роль во множестве процессов от пищеварения до настроения и иммунитета. Предполагается, что неоптимальный состав кишечного микробиома может стимулировать воспаление, в том числе системное. И так как именно неконтролируемое воспаление является основным триггером, запускающим разрушительные процессы при коронавирусной инфекции, подозрительный бактериальный состав можно рассматривать как маркер возможного сваливания в тяжелую стадию. Вероятная связь микробного состава и тяжести протекания COVID-19 действительно была показана в некоторых работах[192], однако их качество не позволяет сделать какой бы то ни было четкий вывод. Это, в принципе, беда большинства работ, в которых ученые пытаются отыскать связь между микробиомом и различными показателями здоровья. Пока на их основе можно разве что аккуратно рекомендовать придерживаться здоровой диеты с преобладанием растительной пищи — похоже, такое меню позволяет поддерживать состав микробиоты, который коррелирует с меньшим числом заболеваний.
Летом в прессе и в соцсетях активно обсуждался еще один весьма неожиданный фактор, который может указывать на риск тяжелого течения коронавирусной инфекции, — группа крови. Обычно все медицинские и околомедицинские (чаще всего диетические) вмешательства, завязанные на этот параметр, являются стопроцентной лженаукой. Но в случае с коронавирусом ученые, заявившие об обнаружении эффекта, привели правдоподобное объяснение, основанное на реально существующей физиологической разнице между обладателями A, B, AB или 0 групп. Группы крови различаются белками-антигенами, которые эритроциты несут на своей поверхности. На самом деле это не белки, а глико- или липопротеины, то есть белки с «довеском» из сахара или жира (через несколько строк станет ясно, почему это важно). У людей с группой А — один тип, с группой B — другой, с группой AB — оба, с группой 0 — ни одного (точнее, у них есть только сахарный «хвостик», называемый антигеном H). В России группу 0 принято называть I, группу A — II, группу B — III и группу AB — IV.
Идея проверить, нет ли зависимости между группой крови и рисками, связанными с COVID-19, появилась еще в начале эпидемии, тем более что это легко определить, так как анализ крови берут у всех пациентов и часто в него входит определение группы. Уже в марте китайские исследователи обнаружили, что среди больных с коронавирусом обладателей группы A(II) больше, чем в среднем по популяции, а носителей группы 0(I), наоборот, меньше[193]. Позже эти выводы подтвердили ученые из США{35}[194]. В мае крупное исследование больных COVID-19 в Италии и Испании показало, что обладатели группы A(II) больше остальных рискуют оказаться на ИВЛ[195]. Возможное объяснение связывало обнаруженный перекос с повышенной свертываемостью крови у людей, чья группа отличается от 0(I)[196]. Предполагалось, что дело может быть в разном строении белков под названием фактор фон Виллебранда, необходимых для формирования кровяных сгустков: во время «созревания» к ним добавляются те же самые сахарные остатки, которые есть на белках, определяющих группу крови. Эти довески защищают белки от разрушения в плазме. У обладателей группы 0(I) они работают плохо, поэтому концентрация фактора фон Виллебранда в их крови меньше, чем у обладателей других групп