Этот увлекательный околонаучный детектив, в котором оказались замешаны ведущие медицинские журналы и сама ВОЗ, безусловно, будет иметь негативные последствия. Множество людей и так постоянно колеблются между официальной наукой и шарлатанством, а тут такой прекрасный повод в очередной раз усомниться в доверии к первой. С другой стороны, эта история вселяет надежду, что в вечной битве с мракобесием у науки все же есть шансы на победу — не в последнюю очередь за счет способности к самоочищению. Уже не первый раз исследовательское сообщество быстро замечает подозрительную ерунду — точно так же было, например, с работой о том, что в геноме коронавируса обнаружены фрагменты генома ВИЧ[249], — и добивается реакции и начала расследования (хотя конкретно в истории с Десаи большую роль сыграли журналисты The Guardian). Остается надеяться, что мощное сетевое комьюнити, коллективное рецензирование — а также практика выкладывать статьи и препринты в открытый доступ, без чего все это невозможно, — сохранятся и в послекоронавирусные времена.
Но ни чиновники из FDA, ни ученые, доказавшие бесполезность противомалярийного препарата для пациентов с COVID-19, не умеют так красиво выступать по телевидению, поэтому множество больниц по всему миру продолжают давать тяжелым больным недействующий и при этом токсичный препарат. А «предусмотрительные» граждане правдами и неправдами добывают лекарства с гидроксихлорохином, чтобы принимать «для профилактики». Один из таких смышленых товарищей умер, наевшись содержащего заветное вещество средства для чистки аквариумов[250].
Еще немного неудач
Итак, гидроксихлорохин в качестве лекарства от коронавируса оказался пшиком. Похожая судьба постигла и еще один препарат, с которым связывали большие ожидания, — ремдесивир (хотя по правилам транслитерирования название читается как «ремдезивир», в России принято такое обозначение). Правда, среди разработчиков и исследователей препарата не нашлось столь талантливого медиаменеджера, как Раут, поэтому за взлетом и падением следили в основном профессионалы. Ремдесивир был разработан американской фармкомпанией Gilead Sciences еще в конце 2000-х для борьбы с гепатитом С. Но испытания показали, что он совсем не так эффективен, как планировалось, и в компании решили попробовать ремдесивир для лечения больных лихорадкой Эбола. Здесь результат оказался лучше, однако в итоге другие лекарства оказались более действенными. В ходе всех этих исследований ученые показали, что препарат может in vitro, то есть в пробирке, подавлять активность сразу нескольких групп вирусов, в том числе Coronaviridae, к которым относится и SARS-CoV-2[251]. Когда стало ясно, что COVID-19 не просто локальная вспышка, в Gilead Sciences немедленно оживились (надо же как-то отбить сотни миллионов долларов, ухлопанных на разработку и проверку) и начали бесплатно рассылать ремдесивир научным группам для проведения исследований и клинических испытаний.
Надежд, что препарат поможет замедлить размножение коронавируса, среди специалистов было существенно больше, чем в отношении гидроксихлорохина. Ремдесивир относится к группе нуклеозидных аналогов и прицельно мешает работать важнейшему вирусному ферменту — РНК-зависимой РНК-полимеразе, которая создает новые копии РНК коронавируса для упаковки в вирусные частицы. РНК-зависимая РНК-полимераза строит новые копии РНК из отдельных генетических «букв»-нуклеотидов, которые в большом количестве плавают в цитоплазме. Ремдесивир мимикрирует под нуклеотид аденин, и РНК-зависимая РНК-полимераза вставляет его в растущую молекулу РНК вместо настоящего нуклеотида. Но из-за своих химических модификаций лжеаденин искривляет нормальную форму РНК-цепи: он как бы выпрастывается наружу. После того как полимераза присоединит еще три нуклеотида, цепь выгибается настолько, что больше фермент уже не может ничего вставить и синтез обрывается.
Но хитрые коронавирусы замечают, что в растущей цепи оказался неправильный нуклеотид — как вы помните, их РНК-зависимая РНК-полимераза работает неряшливо и частенько вставляет не то, что нужно. Грязную работу за полимеразой «подчищает» еще один специальный фермент-пруфридер, исправляющий ошибки (мы говорили о нем в главе «Как устроен коронавирус»), поэтому простые нуклеотидные аналоги против коронавирусов не работают. Но ремдесивир — не простой: из-за еще одной химической модификации пруфридер не может вырезать его, чтобы дать полимеразе возможность попробовать cнова. В общем, у исследователей были основания считать, что ремдесивир покажет хорошие результаты, тем более что в пробирке этот нуклеотидный аналог работал весьма эффективно.
Внимательный читатель мог заметить, что я назвала ремдесивир нуклеозидным аналогом, но дальше речь шла только о нуклеотидах. Это не опечатка. Нуклеотидом называют нуклеозид, к которому присоединена одна или несколько фосфатных групп — именно в таком виде этот химический блок вставляется в ДНК или в РНК. Ремдесивир — «испорченный» нуклеозид, а не нуклеотид, то есть сначала клеточные ферменты должны присоединить к нему фосфатную группу, и только после этого РНК-зависимая РНК-полимераза сможет включить ремдесивир в растущую цепь. Вещества, которые для перехода в активное состояние должны быть модифицированы клеткой, называются пролекарствами (prodrugs). Очень часто препараты в такой форме более эффективны: «лишние» химические надстройки могут повышать их стабильность, растворимость, направлять в нужные органы и ткани или защищать от быстрого разрушения ферментами. В случае ремдесивира исходные модификации помогают ему лучше проникать в клетку (нуклеотиды делают это довольно плохо) и даже ускоряют включение лженуклеотида в растущую цепь по сравнению с настоящими нуклеотидами[252].
И первые результаты исследований на людях оказались весьма обнадеживающими. В середине апреля 2020 года в Чикагском университете, где проходила часть больших клинических испытаний ремдесивира, организованных Gilead Sciences, сообщили, что из 125 пациентов (113 тяжелых), получавших новую терапию, почти все были выписаны из больницы и только двое умерли[253]. Радужную картину портили два обстоятельства: университет не представил детальное описание исследования и, что хуже, в работе не было контрольной группы. То есть все выписывавшиеся пациенты могли выздороветь и без ремдесивира, тем более что каждый из них получал коктейль из множества других препаратов.
Через пару недель подоспело еще одно исследование, авторы которого заявили, что новое лекарство на 31 % ускорило время до выписки из больницы: пациенты, получавшие ремдесивир, в среднем выписывались через 11 дней, а больные из контрольной группы — через 15. Кроме того, препарат на 3 % уменьшил смертность от COVID-19 среди тяжелых пациентов: она составила 8 % против 11 %[254],[255]. Эти результаты несколько разочаровали общественность, но тем не менее были явно позитивными. Однако эксперимент был прекращен раньше срока. Как объяснили авторы, это было сделано по этическим соображениям: когда они заметили существенный эффект от ремдесивира, негуманно было продолжать давать контрольной группе плацебо. Такое решение вызывает вопросы: различия в показателях смертности не достигли статистической значимости{39}, то есть утверждать, что они связаны именно с ремдесивиром (и что они в принципе имеют место), нельзя. Кроме того, еще до окончания испытаний ученые изменили их контрольные точки — параметры, которые должны быть достигнуты по итогу, чтобы испытания можно было признать успешными. Изначально исследователи планировали оценивать разницу в смертности, но в итоге контрольной точкой стало время до выписки. Это куда более мягкий критерий, особенно учитывая, что авторы не добавили к нему учет состояния, и в том числе необходимость поместить пациента на ИВЛ. Но даже эти контрольные точки не были достигнуты, поскольку эксперимент досрочно прервали.
В то же время в одном из самых авторитетных медицинских журналов, The Lancet, была опубликована работа по ремдесивиру, выполненная с соблюдением золотого стандарта — двойного слепого плацебо-контролируемого испытания — и, в отличие от исследования из предыдущего абзаца, доведенная до конца. Ее результаты были, мягко говоря, разочаровывающими: ученые исследовали 158 пациентов и не обнаружили статистически достоверной разницы с контрольной группой[256]. Впрочем, на столь маленькой выборке сложно делать надежные выводы. Тем не менее, первого мая FDA выдало[257] разрешение на экстренное использование ремдесивира для лечения некоторых больных с COVID-19{40} — точно так же, как до этого выдало его для гидроксихлорохина.
В середине октября слабый оптимизм в отношении ремдесивира окончательно угас: в проведенном ВОЗ большом исследовании препаратов против коронавируса препарат SOLIDARITY не показал достоверного эффекта в снижении смертности пациентов[258]. Точно так же в очередной раз не показал его гидроксихлорохин, а также интерферон-β1a и комбинация лопинавир/ритонавир — о них мы поговорим в следующем разделе.
Чем богаты
Другие препараты, которые чаще всего используют для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией, тоже не показали однозначной эффективности. В каких-то работах (чаще всего выполненных на небольшом количестве пациентов и нередко без контрольной группы) была показана их эффективность, другие исследования положительного эффекта не увидели. Чтобы не утомлять читателя длинным перечислением, основные препараты и их возможный механизм действия указаны в таблице 1. Сразу уточню, что в ней приведены именно противовирусные лекарства, то есть те, которые должны мешать размножению SARS-CoV-2. О медикаментах, помогающих бороться не с самим вирусом, а с последствиями, развивающимися в организме из-за его деятельности, мы поговорим в следующей главе.