Источники данных:[259],[260],[261].
[I] Т. А. Руженцова et al., «Возможности этиотропной терапии коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у амбулаторных пациентов», Медицинский оппонент, vol. 1, no. 9, pp. 48–58, 2020.
[II] «WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19», WHO, 04-Jul-2020.
[III] Там же.
[IV] Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 (03.06.2020) // Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020. [Online]. Available: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf?fbclid=IwAR1p266v_Ok6Hw0Xjw5nRVtJopPRDKdpP1nEMDmDcvHl0ug9QZPo6-mV80c.
[V] T. Feldt and T. Guggemos, Wolfgang Heim, Katrin Klug, Bettina Lehnert, Regine Lübbert, Christoph Niebank, Michaela Pfäfflin, Frieder Rothfuss, Katja Schmiedel, Stefan Stegemann, Miriam S. Stich, August Wolf, «Hinweise zu Erkennung, Diagnostik und Therapie von Patienten mit COVID-19. Stand: 06.08.2020», Ständiger Arbeitskreis der Kompetenz- und Behandlungszentren für Krankheiten durch hochpathogene Erreger am Robert Koch-Institut, 2020.
[VI] Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia, «[Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia]»., Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, vol. 43, no. 3, pp. 185–188, Mar. 2020.
Как видно из таблицы 2, ни один из активно изучаемых противовирусных препаратов не показал эффективности в двойных слепых рандомизированных и приближенных к ним испытаниях (в качестве исключения можно назвать ремдесивир, однако и для него результат довольно скромный). Продолжать в такой ситуации давать их пациентам может быть оправдано с психологической точки зрения — и врачам и больным легче, когда больные что-то принимают, а не просто лежат и ждут, в какую сторону у них разовьется болезнь. С медицинской точки зрения применение неработающих препаратов оправдать не получится. Собственно, именно по этой причине CDC, Институт Роберта Коха и многие другие уважаемые ведомства настаивают, что применять казавшиеся когда-то перспективными, но не оправдавшие надежд вещества-кандидаты можно только в рамках клинических исследований.
Но если посмотреть на ситуацию еще чуть внимательней, окажется, что всё несколько сложнее. Абсолютное большинство серьезных испытаний, то есть тех, что выполнены с соблюдением золотого стандарта, проводились на тяжелых и критических пациентах. На этом этапе пытаться забороть вирус уже бесполезно — главным фактором, разрушающим организм, является собственный иммунитет, так что сражаться надо в первую очередь с ним. И как мы увидим в следующей главе, некоторые лекарства, подавляющие иммунитет, действительно работают. Чтобы убедиться, могут ли помочь вещества с противовирусной активностью, их нужно давать пациентам с более легким течением болезни, причем желательно не тянуть и начинать лечение вскоре после того, как проявились симптомы. Сравнив частоту перехода в тяжелую и критическую стадии с пациентами из контрольной группы, которые получали плацебо, мы сможем понять, эффективен ли тот или иной препарат.
Но тут медицинская логика вступает в противоречие с соображениями гуманизма. Большинство пациентов с легким и даже среднетяжелым течением болезни чувствуют себя сносно и могут не согласиться принимать препараты, многие из которых дают сильные побочные эффекты. Более того, больные с легкой формой коронавирусной инфекции обычно не лежат в больнице, а самоизолируются дома, что дополнительно осложняет проведение исследований. Знай мы признаки, которые бы указывали, что легкий пациент скоро «потяжелеет», можно было бы давать препараты только тем, у кого они проявляются. Но мы не знаем, как предсказать, кто из вновь заразившихся в итоге окажется на ИВЛ (хотя кое-какие намеки уже появляются, мы говорили об этом в прошлой главе). Даже у пациентов из групп риска этот сценарий реализуется не всегда, что уж говорить про «условно здоровых», как называет людей без явных заболеваний отечественная медицина.
Кстати, именно особенности российских клинических практик могли бы помочь с определением таких критических параметров: в отличие от большинства других развитых стран, в РФ рекомендовано интенсивно лечить пациентов со среднетяжелыми симптомами (грубо говоря, с начавшейся пневмонией) лекарствами из таблицы 2 в различных сочетаниях и другими препаратами, для которых не показана клиническая эффективность в отношении COVID-19, — например, мефлохин (еще один противомалярийный препарат), различные интерфероны и всевозможные комбинации антибиотиков у больных без бактериальной пневмонии. Но по не до конца понятным причинам системного наблюдения за больными при этом не проводится: в международных журналах или хотя бы в архивах препринтов не появилось ни одного исследования из России, в котором бы сравнивалась картина развития COVID-19 у тех, кто на ранней стадии получал какой-либо препарат с предполагаемой противовирусной активностью, и пациентов, которых вели на плацебо. Возможно, у врачей, загруженных уходом за большим числом тяжелых пациентов, банально нет времени, но без этих данных невозможно однозначно подтвердить или опровергнуть, работают ли те или иные лекарства. Без грамотно оформленных и опубликованных в доступном для широкой медицинской общественности виде (то есть на английском языке) исследований получится, что труд сотен врачей пропал впустую. И если загасить эпидемию коронавируса не удастся, мы по-прежнему не будем знать, что делать, чтобы предотвратить переход в тяжелую фазу. А значит, люди, которых можно было бы спасти, продолжат умирать.
Глава 8. Как лечат коронавирус
Эта глава написана летом — осенью 2020 года, когда волшебной таблетки, радикально уменьшающей риски тяжелого течения и смерти от коронавируса, не найдено (хотя врачи нащупали препараты, которые заметно снижают риск летального исхода). Тем не менее с декабря 2019 года пациентов с COVID-19 как-то лечат. Получается, всё, что делают врачи в больницах и легкие пациенты у себя дома, — бесполезные манипуляции? Лучше всего на этот вопрос отвечает фраза из известного анекдота про человека, который страдал нерешительностью: «И да и нет, доктор». Часть вмешательств оправдана и спасает жизни, а часть в лучшем случае не вредит. Отличить одно от другого не всегда просто, но мы попробуем вывести некоторые общие критерии.
Для этого вспомним, что течение коронавирусной инфекции можно очень условно разделить на три стадии: вирусную, воспалительную и цитокиновую. На вирусной стадии SARS-CoV-2 активно размножается прежде всего в верхних дыхательных путях, но также может спускаться в легкие. Иммунитет реагирует на вторжение, но пока старается обходиться локальными средствами, не запуская массированный системный ответ. На второй стадии действие перемещается преимущественно в легкие, а иммунная система начинает подтягивать все больше и больше бойцов: полным ходом идут активация Т- и B-клеток, наработка и синтез специфических антител{41}. На третьей стадии бóльшая часть пациентов благополучно выздоравливают, но у некоторых развивается патологическое воспаление — цитокиновый шторм{42}. Очевидно, на каждой стадии лечение должно быть различным. Давать человеку, который получил положительный результат теста на коронавирус, но в целом чувствует себя прекрасно, подавляющие цитокиновый шторм сильнодействующие препараты — безумие. Пусть и чуть меньшее, чем сосредоточиться на истреблении вируса, а не минимизации воспаления у пациента с ОРДС{43} (тем более, как мы обсудили в главе «Где лекарство?», препаратов, которые бы достоверно замедляли размножение коронавируса, не существует).
Надо сказать, что в большинстве стран клинические рекомендации примерно придерживаются этого деления с той поправкой, что на каждой стадии в протоколы часто включают множество препаратов с недоказанной эффективностью. Больше всего вопросов возникает к первому этапу, когда у человека только-только проявились симптомы. В зависимости от фантазии врачей и упорства пациентов, напуганных новостями и желающих, чтобы их «хоть чем-нибудь полечили», свежевыявленным коронавирусным больным без серьезных симптомов могут назначать самый широкий спектр препаратов от «стимуляторов иммунитета» и гидроксихлорохина до антибиотиков. И все они бесполезны: сегодня мы не знаем, как вычислить пациентов, у которых болезнь из обычной простуды перейдет в жизнеугрожающую патологию (хотя кое-какие идеи уже есть — мы подробно говорили о возможных предикторах плохого сценария в главе «Что коронавирус делает с нами»). Точно так же мы не знаем, какие препараты способны предотвратить этот процесс. Именно поэтому на ранних этапах болезни, особенно если у пациентов нет неожиданно тяжелых проявлений, им делают больше всего сомнительных назначений.
Чаще всего это различные противовирусные и «противовирусные» из тех, что мы обсудили в прошлой главе (фавипиравир, ритонавир/лопинавир, арбидол), а также гидроксихлорохин. Как вы помните, ни у одного из них существенного влияния на состояние пациентов или динамику болезни показано не было. Кроме того, легким пациентам часто назначают иммуномодуляторы и иммуностимуляторы, в том числе препараты, усиливающие выработку интерферона. К сожалению, абсолютное большинство подобных препаратов не обладает доказ