Редкие вакцины, добравшиеся до третьей фазы клинических испытаний, дают уже тысячам людей. Параллельно еще нескольким тысячам вводят плацебо{50} — его могут использовать и в фазах один (редко) и два (это настоятельно рекомендуется), но на третьей он применяется в обязательном порядке — и ждут, пока в обеих группах накопится некоторое количество заболевших, чтобы сравнить, где больше. В идеале в экспериментальной группе инфицированных не должно быть вообще, но в реальности по различным причинам вакцинированные тоже заболевают. Если перевес заболевших в группе плацебо оказывается значительным, вакцина признается эффективной. Кажется удивительным (на самом деле — нет), но, несмотря на все предшествующие тесты, порой выясняется, что вакцина не дает никакого преимущества, и количество подхвативших заразу в обеих группах оказывается одинаковым или почти одинаковым. Связано это опять же со сложностью биологических систем вообще и иммунной системы в частности, а также с хитростью вирусов. На этой же стадии разработчики отлавливают возможные редкие побочные эффекты, которые могли не проявиться на малом количестве испытуемых.
Если все предыдущие фазы завершились удовлетворительно, производители отправляют отчеты регуляторным органам, которые тщательно проверяют бумаги и решают, выдавать ли разрешение. Если предоставленных данных оказывается недостаточно, чиновники от здравоохранения просят компании провести дополнительные испытания. Зачастую этот этап затягивается на годы. В редких случаях, например при чрезвычайно высокой смертности от заболевания, против которого создается вакцина, надзорные органы могут разрешить применение вакцины в затронутых популяциях до выдачи «полноценного» разрешения. Так было, например, с вакциной от лихорадки Эбола.
На самом деле все еще сложнее, и вакцина не обязательно предохраняет от повторного заражения. Критерием оценки эффективности может служить способность вакцины предотвращать не инфицирование, а тяжелое течение болезни. В этом случае привитые могут подхватывать вирус, но болезнь будет протекать в легкой или средней форме. Для конкретного привитого это хороший результат, но он означает, что получившие вакцину по-прежнему могут цеплять вирус и передавать его другим. И если эти другие не привиты и тем более относятся к группам риска, последствия могут быть не очень хороши. В качестве минимально допустимых критериев для вакцины от COVID-19 ВОЗ прописала способность предотвращать заражение, тяжелое течение и/или распространение вируса не менее чем у 50 % привитых[288]. ВОЗ не уточняет, в каком сочетании должны быть все эти критерии, то есть вполне допустимо, чтобы вакцина предотвращала тяжелое течение, но не распространение. Если первые препараты, которые выйдут на рынок, будут работать именно так, властям, вероятно, придется изменить стратегию вакцинирования. Вакцину, которая не останавливает выделение вируса заразившимися, должны в первую очередь получить не только те, кто по роду деятельности много контактирует с другими, но еще и пожилые и люди с заболеваниями из группы риска (сердечно-сосудистые проблемы, хронические болезни легких, диабет, ожирение, иммунодефициты), потому что именно для них инфицирование может быть смертельно опасно. В случае вакцины, предотвращающей передачу, отсутствие прививки у людей с высоким риском тяжелого течения не так критично. А учитывая, что им может понадобиться бóльшая доза (неэффективность стандартных доз вакцины — частое явление у пожилых), предпочтительнее именно этот вариант вакцины, так как в условиях дефицита времени произвести увеличенный объем препарата может быть проблематично. Более того, если эффективность первых вакцин окажется ближе к нижней границе определенного ВОЗ интервала в 50 %, маски будут более эффективны как средство предотвращать инфекцию: согласно результатам метаанализа имеющихся работ, они снижают шансы того, кто их носит, заразиться более чем на 82 %[289].
Очень часто исследования вакцин не заканчиваются с получением разрешения и выходом на рынок. Разработчик может добровольно проводить четвертую фазу клинических испытаний (пострегистрационные испытания), анализируя данные об эффективности и безопасности препарата, а также проводя эксперименты по возможному «побочному» использованию, скажем для профилактики какого-то другого заболевания. Кроме того, информацию о возникающих нежелательных эффектах собирают регулирующие органы, и, если расследование таких событий покажет, что они связаны именно с вакцинацией (что далеко не всегда верно, потому что совпадение двух событий во времени не является доказательством, что одно произошло вследствие другого), применение вакцины могут приостановить.
Даже чтобы прочитать описание различных стадий создания вакцины, требуется немало времени. Воплощение всех этих мероприятий в реальность часто занимает десятилетия. На каждом из этапов что-то может пойти не так, и, например, в США меньше 10 % препаратов, которые добираются до стадии клинических испытаний, получают одобрение FDA[290]. Одновременно компаниям еще надо построить заводы для производства новых препаратов (это делается во время фазы три, чтобы производственный процесс был точно таким же, каким он будет при массовом внедрении вакцины) или как минимум модернизировать существующие цеха. Очевидно, что получить вакцину «за 12–18 месяцев», о чем нам регулярно сообщают политики и СМИ, при соблюдении всех необходимых процедур невозможно. Этой цели реально добиться, только сократив какие-то этапы. И именно так поступают разработчики вакцин против SARS-CoV-2.
Полностью выбрасывать какую-либо из фаз большинство исследователей не решаются — слишком серьезными могут быть последствия. Вместо этого разработчики пытаются сжимать и объединять стадии. Например, фаза один становится сразу и фазой два: то есть протестированную на животных вакцину дают не десяткам, а сотням добровольцев. Сокращаются сроки анализа результатов и перехода от одной стадии к другой. Более того, иногда следующая фаза начинается до того, как будут окончательно собраны данные по предыдущей. В случае если они окажутся неудовлетворительными, испытания прекращают. Такая схема чревата большими финансовыми потерями, но практически все развитые страны щедро субсидируют разработчиков, в том числе и для компенсации на случай такого сценария.
Еще один, тоже очень затратный, способ ускорить разработку — строительство новых фабрик и модификация имеющихся производственных линий под выпуск наиболее многообещающих вакцин-кандидатов до того, как они прошли начальные стадии испытаний. Так как большинство препаратов на том или ином этапе сойдет с дистанции, значительная часть денег, вложенных в строительство или модификацию, пропадет. И тем не менее 2 апреля 2020 года основатель Microsoft Билл Гейтс заявил, что профинансирует строительство заводов по производству семи самых перспективных вакцин. Миллиардер уточнил, что, когда в гонке окончательно определятся два победителя, он полностью покроет расходы на создание фабрик по их выпуску. До этого момента созданный им и его супругой фонд будет обеспечивать строительство всех семи предприятий. Гейтс пояснил, что готов смириться с потерей нескольких миллиардов долларов для того, чтобы спасти экономику от триллионных потерь[291].
Еще один способ ускорить внедрение вакцины и заодно начать потихоньку наращивать коллективный иммунитет — применение препарата на группах риска до того, как будет получено общее разрешение. Под группами риска в данном случае имеются в виду не пожилые или пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а врачи, полицейские, продавцы и представители прочих профессий, которые вынуждены постоянно общаться с людьми и больше остальных рискуют подхватить — и распространить — вирус. Но этот подход чреват большими проблемами, особенно если первые стадии испытаний были урезанными.
В случае с SARS-CoV-2 самый первый — исследовательский — этап удалось заметно сократить благодаря наработкам по вирусам SARS и MERS. Ученые уже через несколько недель после начала эпидемии расшифровали первый геном нового коронавируса, и, так как он сходен с геномом SARS более чем на 80 %, в дело немедленно пошли заделы по вакцинам против атипичной пневмонии и ближневосточного респираторного синдрома. Их разработку в свое время прервали, в частности, из-за того, что вирусы практически исчезли и не на ком стало проводить фазу три.
Наконец, радикально сократить сроки проверки вакцины можно, если не пассивно ждать, пока добровольцы, в ходе фазы 3 получившие препарат или плацебо, встретятся с вирусом где-то в полях, а прицельно заразить их. Такие эксперименты позволяют получить ответ, способна ли вакцина эффективно предотвращать заражение и/или тяжелое течение коронавирусной инфекции, в течение пары месяцев: три недели на формирование иммунного ответа — заражение — 3–5 дней инкубационного периода — три недели до возможного развития тяжелой фазы. Однако робкие сообщения о том, что в Великобритании планируют проводить подобного рода опыты, вызвали бурю возмущения[292]. И напрасно. Эксперименты с намеренным заражением не вынужденное ноу-хау ужасного 2020 года — именно с них, собственно говоря, и начиналась история применения вакцин. Первой такой опыт на Западе поставила леди Мэри Монтегю, писательница, подсмотревшая в Турции, как местные жители втирают в ранку на коже гной из папул больных натуральной оспой. Такой метод прививания называется вариоляцией, и, хотя он весьма эффективен, порой прививаемые сами заболевали оспой, доставленной в организм при вариоляции. Монтегю попросила врача проделать эту манипуляцию с ее дочерью. Та не заболела, но, чтобы продемонстрировать эффективность вариоляции, нужно было доказать, что она защищает от заражения. И это было сделано в 1721 году на шести заключенных, которых сначала привили, а потом намеренно инфицировали в обмен на обещание помилования. Никто из заключенных не заразился, эксперимент повторили на сиротах, и после успеха вариоляцию получили члены королевской семьи