В 2018 году вышла еще одна подобная работа[307], авторы которой предложили возможный механизм защитного эффекта старой прививки. Туберкулез вызывают бактерии Mycobacterium tuberculosis, а вакцина БЦЖ — это ослабленные штаммы их родственников Mycobacterium bovis. Оказавшись под кожей, M. bovis остаются живыми до нескольких месяцев, и, как предполагает новая гипотеза, этот сам по себе безобидный очаг стимулирует иммунитет, причем весьма необычным образом. Вакцины защищают нас от инфекций, прежде всего стимулируя приобретенный иммунитет — ту ветвь, которая настраивается под конкретного патогена in situ, то есть непосредственно при встрече с ним. В случае с БЦЖ, согласно гипотезе авторов, окопавшиеся в организме M. bovis подстегивают память другой ветви иммунитета — врожденной. Клетки этой системы убивают врагов неспецифично, в отличие от индивидуально подбираемых под каждый патоген антител, и считалось, что никакого запоминания при этом не происходит. Работа 2018 года утверждает, что все сложнее. Более того, она предлагает правдоподобную гипотезу, которую можно проверить экспериментально, — про память неспецифического иммунитета. И хотя большинство имеющихся исследований по БЦЖ не слишком убедительны (в том числе и те, что касаются связи этой прививки с риском заразиться COVID-19 или умереть от этой болезни), они вдохновили несколько команд запустить небольшие клинические испытания, чтобы проверить, может ли БЦЖ защищать привитых от коронавируса. Результаты испытаний ожидаются к концу 2020 — началу 2021 года.
Вирусоподобные частицы
Принцип действия
Белки, из которых состоит оболочка вируса, умеют самостоятельно собираться, формируя частицу нужной формы. В норме внутрь частицы загружается вирусная ДНК или РНК. Но если вставить гены вирусных оболочечных белков в геном других живых существ, в их клетках будут собираться пустые вирусные частицы, которые можно выделить и использовать в качестве вакцины.
Преимущества и недостатки
За счет того, что вирусоподобные частицы несут сразу много вирусных антигенов, они дают хороший иммунный ответ, как гуморальный, так и клеточный. Этот тип вакцин не содержит нуклеиновых кислот, а значит, не может ни заразить клетку-хозяина, ни встроиться в ее ДНК. Вакцины, созданные по этой технологии, — не terra incognita: вирусоподобными частицами прививают от гепатита В и вируса папилломы человека (ВПЧ), и за все время их использования не было замечено тяжелых побочных эффектов. Главный недостаток таких вакцин — сложное производство. Их наращивают в культурах клеток бактерий, дрожжей, животных и даже растений, затем выделяют и очищают. Быстро наработать большие объемы вакцины при таком хитром многостадийном процессе невозможно. Лишенные внутренностей вирусоподобные частицы нестабильны, поэтому на каждом этапе необходимо строго соблюдать все регламенты, не допуская резких перепадов температур, излишнего давления и так далее. Кроме того, из-за хрупкости вирусоподобных частиц их тяжело полностью очистить от ошметков клеток, в которых они собирались. Все эти сложности делают вакцины на основе вирусоподобных частиц очень дорогими. Далеко не все страны смогут позволить себе закупить достаточное количество доз.
Статус на начало осени 2020 года
Вакцины на основе вирусоподобных частиц создают несколько компаний, но ни одна из них не начала клинических испытаний.
Какие есть проблемы
Как видно из приведенного описания, в разработке вакцины от коронавируса есть множество разнонаправленных сложностей. Об одной из них мы подробно говорили выше: если создавать вакцину с соблюдением всех существующих требований и проверок, ни о каких «12–18 месяцах» — цифра, которую с удивительным упорством примерно с марта называют эксперты, если спросить их о сроках, — речь не идет. Сокращение и ужимание процедур повышает риски получить неэффективную или даже опасную вакцину. Если в приоритет будет поставлена безопасность, то первой на рынке может появиться вакцина уже известного типа — инактивированная или субъединичная. Но эти вакцины по сравнению с остальными дают худший иммунный ответ, так как стимулируют в основном гуморальную составляющую, а в борьбе с коронавирусом, судя по всему, весьма активное участие принимает Т-клеточная ветвь. Кроме того, как белки субъединичных вакцин, так и антигены убитого вируса могут заметно отличаться по форме от антигенов живого вируса, а значит, выработанные против них антитела не будут хорошо работать при встрече с реальным патогеном.
Перекос в сторону антител в целом характерен для производителей вакцин. Именно по наличию IgM, IgG и конкретно нейтрализующих антител, то есть тех, которые не только маркируют вирус для убийц-макрофагов, а самостоятельно мешают ему проникать в новые клетки, обычно оценивается эффективность вакцины в первых фазах клинических испытаний. И на третьей фазе, когда привитые встречаются с настоящим вирусом, нередко оказывается, что вакцина, которая дает высокий титр антител, плохо защищает от заражения.
Не в последнюю очередь такая зацикленность на антителах связана с тем, что их наличие и концентрацию легко измерять. Как мы уже обсуждали в главе «Что коронавирус делает с нами», чтобы оценить Т-клеточный иммунитет, нужно долго возиться с выделением, а иногда и выращиванием клеток и проводить трудоемкие эксперименты, например добавлять к полученным из крови пациента Т-лимфоцитам вирусные антигены и оценивать, синтезируют ли те в ответ различные цитокины. Если да, значит, Т-клетки раньше уже встречались с такими антигенами и были активированы, то есть из всех миллионов Т-лимфоцитов прицельно размножились клоны, которые специфически узнают именно этот вирусный мотив. Такие проверки не получается делать потоковым методом, а значит, оценка эффективности создаваемой вакцины еще больше затянется.
Но, повторюсь, в случае SARS-CoV-2 клеточный иммунитет имеет большое значение. Исследования переболевших показывают, что у некоторых людей развивается выраженный Т-клеточный ответ и при этом вообще не формируются специфические антикоронавирусные антитела[308],[309]. Чаще антител нет у тех, кто перенес COVID-19 в легкой форме или вовсе бессимптомно. Такую корреляцию можно трактовать двояко: то ли у людей с мощным Т-клеточным иммунитетом коронавирус не может размножиться до стадии, когда появляются выраженные симптомы, то ли, наоборот, организм тех, кто изначально подхватил малую дозу вируса, справляется с ним только силами Т-клеток, не привлекая антитела и всю сопутствующую машинерию{51}. Какой из ответов верен, покажут только дополнительные исследования, в том числе тех, кто подхватил SARS-CoV-2 второй раз. К середине осени было достоверно описано четыре случая повторного заражения — в Шанхае, Неваде, Эквадоре и Нидерландах (в последнем случае пациентка умерла, но у нее было редкое онкологическое заболевание, затрагивающее иммунную систему)[310],[311],[312],[313], и пока неясно, насколько часто оно происходит. Но если «рецидивистов» окажется много, можно будет сравнить частоту реинфекций среди тех, у кого сформировался только клеточный ответ на SARS-CoV-2, и людей, у которых выработались еще и антитела (если, конечно, у нас сохранятся образцы их крови). Если первые будут вновь заражаться чаще — значит, для борьбы с вирусом в первую очередь важны антитела, и вакцины, стимулирующие гуморальную составляющую иммунитета, будут эффективны. Если же разницы не будет или люди с антителами будут цеплять SARS-CoV-2 чаще или болеть им тяжелее, значит, имеет смысл делать упор на тренировку клеточного иммунитета, так как именно он определяет, как будет развиваться болезнь.
Безусловно, нельзя исключать, что и антительного ответа будет достаточно для хорошей защиты, но здесь скрывается еще один подвох. Чаще всего в качестве мишени, которая будет использоваться для обучения иммунитета, создатели вакцин выбирают S-белок (он же спайк-белок). Он отвечает за связывание вирусной частицы с клеточным рецептором ACE2, и если, грубо говоря, залепить спайк снаружи антителами, то вирус не сможет инфицировать клетки. Поэтому многие антитела против S-белка являются нейтрализующими. Кроме того, спайк-белок далеко выступает над поверхностью вирусной оболочки и собирает на себя множество антител. Однако, когда ученые проверили, какие именно антитела, выработавшиеся у переболевших COVID-19, нейтрализуют вирус, оказалось, что это не только иммуноглобулины к разным участкам S-белка, но еще как минимум антитела против белка нуклеокапсида, то есть N-белка[314]. Этот белок не так сильно выдается за пределы вирусной оболочки, поэтому антителам сложнее уцепиться за него. А если этого не происходит, то не запускается цепочка реакций подстройки антител под конкретный вирусный эпитоп (мы подробно обсуждали ее в главе «Что коронавирус делает с нами») и нейтрализующие антитела не формируются. Так что создатели вакцин предпочитают не рисковать и использовать в качестве антигена исключительно спайк{52}. Такой ограниченный спайком иммунный ответ будет заведомо отличаться от естественного, и мы пока не знаем, насколько это критично. Возможно, антител только против S-белка будет достаточно для стойкой защиты, но нельзя исключать, что без иммуноглобулинов к другим белкам оболочки защита будет неполной.