Фактов, которые бы со стопроцентной убедительностью доказывали, что антител к спайк-белку достаточно для полноценной защиты, пока нет. Они появятся лишь после того, как значительная часть людей получат вакцину, генерирующую только анти-S-антитела. Тем не менее, множество косвенных данных указывают, что иммуноглобулины против спайк-белка, похоже, действительно хорошо предохраняют от реинфекции. Например, в одной из работ авторы регулярно брали образцы крови у переболевших из Китая, которые подхватили вирус раньше всех остальных. Ученые проверяли, как меняется уровень IgG и IgM против S- и N-белков коронавируса, и проводили тесты на нейтрализацию. Исследователи занимались этим в течение полугода, и все это время именно наличие иммуноглобулинов типа G против спайк-белка лучше всего предсказывало, будет ли обезврежен вирус[315]. Другими словами, чем больше в плазме переболевших было IgG против S-белка, тем лучше была защита — по крайней мере, в лабораторных условиях.
Есть и еще одна проблема. S-белок — главный инструмент, при помощи которого вирус проникает в новые клетки, и он мутирует быстрее других структурных белков SARS-CoV-2[316]. Самые вариабельные фрагменты спайк-белка — как раз те, что отвечают за связывание с рецептором ACE2[317]. Именно их чаще всего выбирают в качестве вакцинных антигенов — опять-таки потому, что, «перекрыв» их антителами, мы остановим вторжение вируса. Получается, что ученые создают вакцину, направленную на самый нестабильный участок вирусной оболочки. И в случае если он сильно изменится — а вероятность этого выше, чем вероятность заметных изменений в других оболочечных белках, — вакцина перестанет работать. Более того, несоответствие выработанных в ответ на вакцину нейтрализующих антител новой топографии вируса теоретически может привести к редкому, но крайне неприятному осложнению под названием антителозависимое усиление инфекционности (АЗУИ), или, по-английски, antibody dependent enhancement (ADE). Коротко суть ADE в следующем: если в организме есть антитела к вирусу, но они не совсем «правильные», при встрече с ним вместо защитного эффекта может произойти ровно обратное и болезнь начнет развиваться по худшему сценарию.
Причиной ADE является уникальная способность нашей иммунной системы ювелирно подстраивать антитела под конкретный эпитоп конкретного патогена. Как вы помните, изначально в организме предсуществуют миллионы вариантов антител, худо-бедно узнающих самые разные вирусные фрагменты, с которыми может встретиться организм. Но это первичное связывание чаще всего непрочно. Поэтому вслед за первым контактом с патогеном начинается процесс созревания антител: гены B-лимфоцитов, отвечающие за синтез узнающей вражеский эпитоп части антител, начинают со страшной скоростью мутировать, порождая всё новые и новые варианты антител. Некоторые из них оказываются более липучими (прочнее связывают патоген), и дальше перетасовывать гены начинают только те лимфоциты, которые синтезируют именно эти антитела. Процесс повторяется много раз, пока наконец не появятся антитела, идеально подходящие к тому или иному месту на поверхности вируса.
Часть из таких сверхлипучих антител окажутся нейтрализующими: они заблокируют тот участок патогена, благодаря которому он проникает в клетку. Рано или поздно обездвиженный вирус обнаружат иммунные клетки-пожиратели вроде макрофагов, среагировав на торчащие с вирусной поверхности ножки антител. При помощи узнающих ножки рецепторов макрофаг захватывает облепленную антителами вирусную частицу, втягивает внутрь и в буквальном смысле переваривает в особых пузырьках. Но если вирус мутирует и участок, к которому сформировались нейтрализующие антитела, изменится, связывание станет не таким прочным. И когда комплекс вирус — антитело окажется внутри макрофага, вирусные частицы могут оторваться от антитела и начать безобразничать. Другими словами, если участок связывания нейтрализующего антитела изменится, бывший «спецназ» становится проводником вирусов в иммунные клетки, куда обычно они проникнуть не могут.
Этот эффект известен, например, для вируса, вызывающего лихорадку денге, и для коронавирусов. ADE наблюдалось у животных, которых заражали вирусами SARS (атипичная пневмония) и MERS (ближневосточный респираторный синдром). У людей ADE после встречи с коронавирусами напрямую не детектировали, но в крови пациентов с MERS существенно уменьшалось количество лимфоцитов — не исключено, что как раз из-за антителозависимого усиления инфекционности. Хотя коронавирус и не размножается внутри макрофагов, их заражение возбуждает иммунную систему, которая начинает усиленно продуцировать медиаторы воспаления, запуская цитокиновый шторм. И если за то время, пока ученые готовят направленную на S-белок вакцину к массовому выпуску, у коронавируса неудачно мутирует именно спайк-белок, при встрече с реальным вирусом выработанные нейтрализующие антитела окажутся уже не нейтрализующими, повышая риск развития ADE. Другие ситуации, потенциально увеличивающие шансы этой патологии, — синтезированный искусственно S-белок из вакцины будет иметь немного другую форму, чем в реальной вирусной частице, или вакцина почему-либо будет недостаточно стимулировать выработку нейтрализующих антител и они окажутся неидеальными.
Насколько велика опасность ADE для направленной против S-белка вакцины от коронавируса — неясно. Пока (на начало осени 2020 года) не было зафиксировано стойких мутаций, которые бы заметно изменяли конформацию спайк-белка. Однако упускать из виду вероятность развития этой патологии нельзя. К сожалению, отследить ее можно, только вколов вакцину добровольцам и дождавшись, пока значительная часть из них встретятся с настоящим вирусом. И это еще один довод в пользу того, что не стоит слишком торопиться с выпуском вакцины.
Впрочем, главным вопросом в истории с коронавирусной вакциной вряд ли будет вопрос каких-то ужасных осложнений. Вакцины — один из самых безопасных медицинских продуктов. Куда интереснее, будет ли она эффективной, и если да, то как долго будет сохраняться иммунитет. Большинство из тех немногих пациентов, у которых предполагается повторное заражение COVID-19, переносили реинфекцию легко или бессимптомно. Так что есть основания полагать, что, даже если вакцинная защита окажется нестойкой, повторная болезнь не будет проблемой. Куда хуже, что «второходки», вероятно, смогут заражать неиммунных к вирусу. Если эти опасения подтвердятся, правительствам придется опять пересматривать стратегию по вакцинированию и применению ограничительных мер.
И совершенно очевидно, что разобраться со всеми этими вопросами в режиме скоростной разработки не удастся. Поэтому первые вакцины будут компромиссом между безопасностью, качеством и длительностью защиты, простотой производства и многими другими факторами. Насколько удачным он окажется — покажет время. Летом 2020 года в лидерах гонки были не только традиционные типы вакцин вроде инактивированных или субъединичных, но и инновационные вроде основанных на ДНК и РНК. К осени диспозиция поменялась, и в списке потенциальных победителей остались только векторные, инактивированные и РНК-вакцины. Ближе всех к победе подошли компромиссные векторные вакцины, которые, с одной стороны, являются чисто молекулярно-генетическим продуктом, а с другой — уже испытывались на людях, хотя и ограниченно. Какой импульс — консервативный или авантюрный — победит, будет во многом зависеть от развития эпидемиологической ситуации и способности производителей убалтывать политиков. Более того, вполне может случиться, что в разных странах примерно одновременно начнут выпускать вакцины различных типов. Но в любом случае это будет невероятный по масштабам планетарный эксперимент — впрочем, как и вся нынешняя эпидемия.
Глава 10. Тесты: какие они бывают, зачем нужны и почему так плохо работают
Еще в феврале большинство людей смеялось над паникерами, сообщавшими, что в Китае все плохо и нужно готовиться к пандемии, но уже в марте количество запросов «где сдать тест на коронавирус» резко пошло вверх. И чем дольше мы существуем с COVID-19, тем очевиднее, что без массового тестирования невозможно сдерживать вирус, сохраняя при этом подобие нормальной жизни. Если правительства не понимают, сколько на самом деле людей инфицировано SARS-CoV-2 и какова динамика числа заболевших, они не могут вводить адекватные сдерживающие меры — или, наоборот, снимать ограничения. Недооценив количество зараженных, легко просчитаться с оборудованием больниц и палат реанимации, переоценив — угробить экономику чрезмерно длительным карантином.
Первый тест, позволяющий определить, болен ли человек COVID-19, появился уже в середине января (тогда болезнь называли 2019-nCov). И сделали его не в Китае, как можно было бы подумать, а в Германии: протокол выявления РНК вируса в мазках из глотки разработали исследователи Института вирусологии при берлинской клинике «Шарите»[318]. Руководитель группы — директор этого института Кристиан Дростен много лет изучал вирусы SARS и MERS и в том числе разрабатывал тест-системы для их выявления. Именно поэтому, как только китайские ученые выложили первые расшифрованные геномы нового коронавируса, Дростен и его коллеги смогли быстро подготовить протокол определения SARS-CoV-2. Они передали его ВОЗ, и та выложила инструкции по изготовлению тест-систем на сайте, чтобы ученые и медики в других странах смогли быстро создать собственные тесты. С тех пор их количество увеличилось до нескольких десятков, и сегодня можно провериться «на корону» множеством самых разных способов: от «серьезных» лабораторных анализов до домашних тест-полосок вроде тех, которыми выявляют беременность. Ниже мы подробно обсудим, чем отличаются друг от друга существующие тест-системы и насколько хорошо в целом они работают, но начать нужно с разделения двух основных