и мы поговорим в следующем разделе.
В прессе можно прочитать, что наличие антител к коронавирусу свидетельствует об иммунитете: раз у человека есть защитные антитела, они немедленно задавят вирус, если он еще раз попытается попасть в организм. Мы неоднократно обсуждали, что в случае SARS-CoV-2 однозначно делать подобный вывод рано. Во-первых, среди сформированных антител может не быть нейтрализующих, то есть тех, которые способны одолеть вирус в одиночку, связываясь с тем участком, при помощи которого он проникает в клетки. Без таких антител защита неполна, потому что патоген хоть и в меньших количествах, но все же будет заражать клетки. Во-вторых, мы пока не знаем, насколько велик вклад антительной и Т-клеточной ветвей иммунитета в дело победы над коронавирусом. Если Т-клеточная компонента важнее, то сам по себе факт наличия антител не гарантирует защиты, потому что мы не знаем, есть ли у человека достаточно активированных Т-клеток. Наконец, появляется все больше данных, что титр антител подозрительно быстро снижается со временем, причем чем меньше изначальный титр, тем быстрее он падает ниже уровня обнаружения (впрочем, часть подобных сообщений могут быть связаны с ошибками тестирования, особенно если у испытуемых изначально наблюдался низкий титр антител: нельзя исключать, что они не болели COVID-19, но их первый тест был ложноположительным). Обычно высокий титр связан с тяжестью инфекции: он выше у людей с более выраженными симптомами. В небольшом исследовании, проведенном в Великобритании, у пациентов, которые перенесли COVID-19 в легкой форме, титр антител падал до необнаружимого уровня уже через 50 дней после начала заболевания. У тех, кто как следует помучился от «короны», антитела детектировались, но тенденция была одинаковой у всех категорий инфицированных: количество антител в крови неумолимо уменьшалось с каждой неделей[329].
Такая динамика не похожа на ту, что наблюдалась у перенесших SARS — атипичную пневмонию, вызванную более злобным родственником нынешнего коронавируса. Титр антител в крови выздоровевших тоже падал со временем, но даже спустя три года их все еще можно было определить[330],[331]. Возможна или нет реинфекция SARS, мы не знаем: вирус исчез, так что у переболевших нет шансов встретиться с ним повторно. Зато для коронавирусов, вызывающих сезонные простуды, реинфекция даже в течение того же года, похоже, вполне типична[332], и антитела к ним вымываются из крови стремительно. Пока характер угасания антител у переболевших COVID-19 гораздо больше напоминает именно мягкие коронавирусы. Да и по характеру течения новая коронавирусная инфекция к ним гораздо ближе — и это еще одно косвенное свидетельство, что титр антител не будет долгоиграющим.
Тем не менее в начале осени 2020 года было достоверно описано лишь четыре случая повторного заражения COVID-19 — в Гонконге, Эквадоре, Нидерландах и Неваде (достоверно — то есть ученые подтвердили, что в образцах, взятых во время первого и второго эпизодов, определяются разные штаммы SARS-CoV-2)[333],[334],[335],[336]. При этом у двух рецидивистов реакция иммунной системы была нетипичной: у гонконгского пациента после первого инфицирования в крови не определялись антитела, эквадорец болел повторно с более тяжелыми симптомами — обычно реинфекция протекает намного легче (например, у «гонконгского рецидивиста» во второй раз симптомов не наблюдалось вовсе). Но впадать в панику явно рано: на фоне десятков миллионов переболевших четыре случая — это ничтожно мало. С другой стороны, если иммунитет против SARS-CoV-2 действительно окажется нестойким, со временем число реинфекций будет увеличиваться. Так что пока на всякий случай не стоит расслабляться и переставать соблюдать меры предосторожности, если вы переболели новым коронавирусом и/или у вас обнаружены антитела к SARS-CoV-2. Кроме того, если возможность заболеть повторно через короткое время подтвердится, нужно будет пересматривать политику не только по ограничительным мерам, но и по вакцинированию.
Как часто ошибаются тесты?
Чувствительность и специфичность — два главных параметра, которые определяют ценность теста в качестве диагностического инструмента. Говоря простым языком, именно от них зависит, насколько можно доверять его результатам. Не путаться в терминах отлично помогает мем про беременность, который воспроизведен на рисунке 11.
Рис. 11
Когда тест не находит заболевание у тех, кто болеет, — это низкая чувствительность. Когда находит у того, кто здоров, — низкая специфичность. Эти два параметра обратно связаны друг с другом: как мы уже обсудили выше, увеличивая одно, мы неизбежно занижаем другое. Обычно тесты, используемые для диагностики заболеваний, выкручивают на максимум чувствительности. Потому что мы хотим обнаружить всех носителей, а в случае генетического теста на COVID-19 еще и изолировать их, чтобы прервать как можно больше возможных цепочек заражения.
В тестах на антитела к SARS-CoV-2 разумнее увеличивать специфичность: если тест будет выдавать положительный результат всем, кто недавно болел простудой коронавирусного происхождения, мы будем думать, что в обществе существенно больше перенесших COVID-19, чем на самом деле. Исходя из этих цифр, политики могут решить, что тот самый коллективный иммунитет уже близок, ослабить меры предосторожности и не держать резервных коек в больницах — ведь почти все уже переболели. Отвлекаясь даже от факта, что мы не знаем, гарантирует ли наличие антител к белкам SARS-CoV-2 длительную защиту от повторного заражения, резкое ослабление мер в популяции, где большинство вовсе не встречалось с вирусом, неизбежно даст всплеск заболеваемости.
Чувствительность большинства используемых сейчас тестов на антитела колеблется около цифры 99 %. Разброс по специфичности больше — он составляет в среднем от 90 до почти 100 %. Кажется, что это неплохие показатели, но в действительности все не так радужно. Да, сами по себе эти значения вполне приличные, но для массового скрининга (тотальной проверки), особенно в популяции, где не очень много людей переболело COVID-19, они не так уж хороши. Чтобы понять, как общее число переболевших влияет на пригодность теста, хотя сам он при этом не меняется, рассмотрим конкретный пример.
Представим, что в некоей популяции — пускай это будет Москва — COVID-19 переболели 5 % жителей (для простоты будем считать, что у всех у них теперь есть антитела). Пускай у нас есть тест на антитела с чувствительностью 99 % и специфичностью 98 %. Мы наугад выбрали 1000 человек и собираемся проверить их нашим тестом. Если выборка совершенно случайная, 5 % — то есть 50 человек — имеют антитела к SARS-CoV-2. Так как чувствительность теста не 100 %, а только 99, 1 % из реально переболевших получат ложноотрицательный результат. 1 % от 50 человек — это 0,5 человека. Казалось бы, никакой разницы. Но продолжим наши рассуждения. Специфичность теста 98 %, то есть 2 % из тех, кто не болел COVID-19, получат ложный результат, будто они болели. В нашей тысяче москвичей не болели 95 %, то есть 950 человек. 2 % от 950 — это 19 человек, которым сообщат, что у них есть антитела к коронавирусу, хотя на самом деле их нет. Теперь важный момент: в реальности сотрудники лаборатории не знают, у кого из тех, кто признан переболевшим, реально есть антитела, — это знаем только мы как авторы этой задачки. Но клиницисты могут подсчитать, какова вероятность, что любой из полученных положительных результатов — ложный. Для этого нужно разделить число тех, кто получил положительный результат ошибочно, на общее число положительных результатов. В нашем случае это 19 человек, а всего узнали, что они перенесли коронавирусную инфекцию, 19+49,5=68,5 человека. 19/68,5=0,27, то есть 27 %. Другими словами, больше четверти положительных результатов в реальности являются ложноположительными.
Теперь представим, что в Москве переболело 50 % населения. Тогда, повторив наши рассуждения, мы получим, что лишь чуть меньше 2 % положительных результатов тестов на COVID-19 окажутся неверными. С ростом доли переболевших знаменатель дроби в формуле, по которой мы рассчитываем вероятность ошибки, становится все больше, а значит, результат деления — все меньше. Другими словами, значимость положительного и отрицательного результатов теста (а следовательно, пригодность этого теста для массовых скринингов) зависит от того, насколько широко распространено изучаемое заболевание. Для вас лично из этой абстрактной математической закономерности вытекают два практических следствия. Чем меньше людей реально переболели COVID-19, тем выше вероятность, что ваш положительный результат неверен (ни у кого еще нет антител, а у меня уже есть, наверно, это какая-то ошибка). И наоборот, чем переболевших больше, тем значительнее шанс, что, если вы получили отрицательный результат, он будет ложным (у всех уже есть антитела, а у меня нет, как так, это явно ошибка).
Чтобы оценить диагностическую ценность положительного (PPV, positive predictive value) и отрицательного (NPV, negative predictive value) результата, не проводя вручную все те расчеты, что мы проделали выше, ученые и медики используют специальные формулы, учитывающие чувствительность и специфичность конкретного теста и прикидочную распространенность заболевания (ведь точную мы не знаем, потому что идеальных тестов, которые бы давали нулевую ошибку, не существует). Для наших примеров с 5 % и 50 % процентами переболевших в Москве диагностическая ценность положительного результата теста с чувствительностью 99 % и специфичностью 98 % составляет соответственно 72 % и 98 %. То есть, когда вокруг болеет мало народу, шанс, что человек, который получил положительный результат, действительно перенес COVID-19, составляет примерно 7 из 10. Когда переболел каждый второй, положительный результат — это почти гарантированно истинный «плюс». Диагностическая ценность отрицательного результата составляет при 5 %-ной распространенности 99,9 %, при 50 %-ной — 98,9 %. Если в нашей гипотетической Москве переболеет 80 % жителей, диагностическая ценность отрицательного результата все равно составит уверенные 96 %, а положительного — 99 %.