еравномерно. В случае нынешней эпидемии оба этих фактора максимально благоприятствовали появлению нового человеческого вируса — в том смысле, что сочетание коронавирусов и летучих мышей уже очень давно обещало породить что-нибудь этакое. Впервые об этом всерьез забеспокоилась группа китайских исследователей под руководством Ши Чжэнли из Института вирусологии в Ухане. Исследовательница уже долгие годы изучает вирусы летучих мышей, Ши и ее коллеги регулярно отправляются в экспедиции в самые глухие пещеры Китая, где водятся разные виды этих млекопитающих. Ученые ловят их, привозят в лабораторию, выделяют из крови вирусы и исследуют. За любовь к рукокрылым коллеги прозвали Ши Чжэнли Batwoman, то есть «Женщина — летучая мышь».
В 2005 году Ши и соавторы опубликовали статью[23] в Science, одном из самых авторитетных журналов, где печатаются работы ученых, занимающихся естественными науками. В своем исследовании Ши и коллеги сравнили фрагменты расшифрованных геномов вирусов, выделенных из 408 летучих мышей девяти разных видов, которых они отловили в четырех китайских провинциях. Авторы установили, что, хотя глобально геномы вирусов разных рукокрылых схожи, несколько участков очень сильно отличаются друг от друга. Один из вариабельных фрагментов находился в последовательности S-белка, того самого, который необходим для связывания с рецептором клетки-хозяина и проникновения в нее. Если в общем геномы вирусов разных летучих мышей схожи более чем на 90 %, то в этой части доля отличий возрастала до 40 %. Как отметили Ши и коллеги, столь значительная вариабельность хватательной части S-белка указывает, что мышиные коронавирусы обладают большим потенциалом по части смены хозяев. Главными подозреваемыми, работающими как инкубатор новых вирусов, ученые назвали насекомоядных подковоносых летучих мышей, которые встречаются практически по всему миру. Более того, авторы предложили возможный механизм перескока мышиных вирусов на человека.
Местом встречи коронавирусов подковоносых мышей и их потенциальных хозяев-людей исследователи назвали китайские рынки, где торгуют живностью (в блюдах китайской кухни в качестве ингредиентов используются, кажется, все известные представители флоры и фауны). Сами подковоносы не очень популярны, а вот разнообразные крыланы расходятся в буквальном смысле как горячие пирожки. В дикой природе (а также в вольерах и клетках) крыланы встречаются с подковоносами и могут заражаться их вирусами. Дальнейшее только вопрос времени: через укус, помет или плохо прожаренное мясо паразиты могут относительно легко проникнуть в организм человека. А учитывая склонность коронавирусов к мутациям, и особенно к мутациям в S-белке, вполне может случиться, что любитель экзотических блюд, охотник или продавец получит вирусный штамм, способный цепляться не только за мышиные, но и за человечьи рецепторы.
И хотя точное место, откуда летучемышиные коронавирусы перескочили на людей, неизвестно (версию про уханьский рынок морепродуктов поддерживают не все ученые), само по себе предсказание, что однажды какой-нибудь из сожителей рукокрылых захочет сменить партнера, сбылось с пугающей точностью. Более того, за два года до эпидемии другая группа китайских исследователей привела веские доказательства того, что коронавирусы летучих мышей регулярно предпринимают попытки найти себе новый дом. Изучив образцы крови людей, живущих поблизости от крупных мышиных колоний, исследователи обнаружили у 2,7 % жителей антитела к летучемышиным коронавирусам[24]. Но эти штаммы, очевидно, были не слишком удачливыми и не смогли закрепиться в человеке. В отличие от SARS-CoV-2.
Но почему именно летучие мыши? Что заставило Ши и других ученых сосредоточиться на этих странных животных? Причин сразу несколько. Первая: рукокрылых страшно много. Они составляют около 20 % от всех известных видов млекопитающих. То есть каждый пятый вид млекопитающих на планете — какая-нибудь летучая мышь. Больше видов только у грызунов. Если считать в штуках, цифры тоже впечатляют: рукокрылые любят жить колониями, многие из которых насчитывают десятки миллионов особей, как, например, крупнейшее из известных общежитий летучих мышей в пещере Брэкен возле техасского Остина, где обитают около 30 млн этих животных. Пол и стены мышиных убежищ покрыты густым слоем помета, поэтому в пещеры регулярно наведываются фермеры. Экскременты рукокрылых — ценное (и, главное, бесплатное) удобрение для полей. Версия, что первыми заразившимися были не продавцы летучих мышей, а китайские фермеры, жаждущие удобрять поля биопродуктом, также рассматривается как одна из приоритетных.
Вторая причина — это, похоже, способность летать{12}. Полет — один из самых ресурсоемких видов движения у живых существ. Чтобы получать дополнительную энергию, необходимую для перемещений по воздуху, мыши разогнали свой метаболизм до максимальных оборотов. Биохимически это означает усиленную работу митохондрий — внутриклеточных органелл, ответственных за выработку энергии[25]. Такой режим сопровождается серьезным побочным эффектом — выделением большого количества свободных радикалов (в народе больше известных как активные формы кислорода) — метаболически активных веществ, которые портят все, к чему приближаются. В числе прочего они повреждают ДНК как в самих митохондриях — эти органеллы когда-то были свободноживущими бактериями и сохранили часть генома, — так и в ядре клетки. Предполагается, что в результате этого фрагменты ДНК могут попадать в цитоплазму. В норме этого никогда не происходит, и с точки зрения клетки появление ДНК вне ядра или митохондрий — однозначный признак того, что внутрь пробрался вирус. Обнаружив подобное безобразие, клетка моментально запускает защитный интерфероновый ответ, который, помимо прочего, останавливает синтез белка, чтобы вирус не мог размножиться.
Сенсором, который включает тревожную кнопку в ответ на появление в цитоплазме ДНК, служит белок под названием STING (от английского Stimulator of Interferon Genes, стимулятор интерфероновых генов). И оказалось, что у летучих мышей в последовательности этого белка имеется мутация, из-за которой он работает не так активно[26]. У других млекопитающих такой мутации нет. Измененный STING все равно запускает интерфероновый ответ, но гораздо менее мощный. Кажется, что это должно вредить мышам, но на самом деле ровно наоборот. Излишне интенсивная выработка интерферонов и провоцируемый ею запуск других защитных реакций зачастую вредят организму куда больше собственно вируса. Сегодня мы знаем, что основная причина смертей людей от COVID-19 — гиперактивация иммунной системы и ее последствия. Если бы STING у летучих мышей работал так же, как у других млекопитающих, плохо контролируемая реакция воспаления запускалась бы у них после каждого вылета на охоту. Благодаря мутации в белке STING выработка интерферонов в ответ на подозрительные нуклеиновые кислоты сохраняется, однако поддерживается на умеренном уровне, недостаточном для запуска чрезмерного воспалительного ответа. И это не единственный механизм, защищающий мышей от атаки собственного иммунитета, обнаружившего в цитоплазме ДНК. Недавний анализ показал, что у рукокрылых отсутствует целое семейство генов, участвующих в развитии реакции воспаления в ответ на куски нуклеиновых кислот в неположенном месте[27].
Вероятно, изначально эти приспособительные механизмы возникли как способ обеспечить мышам возможность летать в обход базовых реакций иммунной системы. Но у этих механизмов обнаружился интересный побочный эффект. Научившись игнорировать ДНК в цитоплазме и приглушать защитный ответ, рукокрылые невольно сделали свой организм настоящим курортом для вирусов. Зная о том, что клетки атакуют подозрительные нуклеиновые кислоты, вирусы старательно прячут их в белковую обертку. Но рано или поздно геномную ДНК приходится распаковывать, чтобы с нее могли считываться короткие РНК, на основе которых потом будут синтезироваться вирусные белки — и тут-то ее и замечают клеточные защитные механизмы. Но только не в клетках летучих мышей: в них вирусы могут «оголяться» совершенно спокойно, не опасаясь гнева иммунной системы.
Тариф «безопасное размножение» действует и для РНК-содержащих вирусов. Хотя сами они не содержат ДНК{13}, на определенной стадии заражения из-за вызванного вирусами разбаланса клеточного метаболизма начинает повреждаться собственная ДНК клетки-хозяина[28]. Но из-за сниженной чувствительности STING и других защитных механизмов организм мыши долгое время не обращает внимания на странные клетки или атакует их не столь интенсивно, как организм других млекопитающих. Так что РНК-вирусы тоже могут вольготно размножаться в летучемышиных клетках. Благодаря этой и еще некоторым особенностям иммунной системы рукокрылых, они являются бесконечным источником всевозможных смертельно опасных вирусов (а РНК-вирусы обычно обгоняют ДНК по смертельности). Вирус Эбола и родственный ему вирус Марбург, лишь немногим менее смертельный, вирус Нипах (вызывает приводящий к смерти энцефалит), вирусы SARS и MERS, а теперь новый коронавирус SARS-CoV-2 лишь малая часть огромного списка вирусов, пестуемых летучими мышами.
При этом сами рукокрылые от большинства переносимых ими вирусов не страдают. Ученые связывают такую удивительную устойчивость опять же с измененными механизмами иммунного ответа. Так, в одной из работ было показано, что клетки летучих мышей в ответ на заражение вирусами демонстрируют очень быстрый интерфероновый ответ, который заставляет паразитов очень быстро перемещаться из клетки в клетку. В итоге вирусы быстро распространяются по организму, но их количество всегда остается умеренным