Комментарии
1
Хотя у недавно открытых гигантских вирусов он есть.
2
В книге я часто употребляю выражения вроде «вирусы увеличивают мутагенность» или «эволюция придумала хитрый ход». Но важно понимать: ни у вирусов, ни у эволюции, ни у природы нет сознательной воли развиваться в том или ином направлении. Просто некоторые случайно возникшие изменения закрепляются, так как способствуют лучшему выживанию и/или размножению. Череда таких циклов изменений и отбора под давлением среды и создает впечатление направленного процесса.
3
На самом деле, сравнивая SASR-CoV-2 с короной, авторы названия, скорее всего, имели в виду солнечную корону. Но вариант с морской миной по-прежнему представляется более удачным.
4
Хотя существует и форма, которая не закреплена в мембране.
5
В этом месте вдумчивый читатель может спросить: если ACE2 входит в систему, отвечающую за давление, что он делает во всех этих органах? Правильный ответ на это: мы точно не знаем. Биологические системы очень сложны, и нередко один и тот же игрок задействован в самых разных процессах, а сами эти процессы сложно влияют друг на друга. После эпидемии SARS предпринимались cлабые попытки разобраться, какие еще функции выполняет в организме ACE2[3], однако особого развития подобные работы не получили и ограничиваются в основном животными моделями.
6
Повторюсь: вирусы не обладают разумом и не сидят ночами, планируя, как бы поработить еще больше жертв. Этот механизм они получили в ходе случайных мутаций или рекомбинации (обмена кусками генетического материала) с другими вирусами. Просто так удобнее описывать происходящее.
7
По названию белка можно узнать, что он делает. Окончание — аза указывает на то, что белок обладает ферментативной активностью, то есть может катализировать какую-нибудь химическую реакцию. Первая часть названия отражает субстрат, реакцию с которым катализирует фермент, — в данном случае это протеины, то есть белки. По тому же принципу фермент, липаза катализирует расщепление жиров, а рибонуклеаза, или РНКаза, отвечает за расщепление рибонуклеиновых кислот. На самом деле это только одна из классификаций (есть еще, например, классификация по типу катализируемой реакции), но знать именно ее полезно, так как она позволяет, не залезая в «Википедию» или учебник биохимии, сразу понять, какую функцию выполняет тот или иной белок.
8
Столь существенная разница связана не с тем, что ДНК-полимеразы не допускают ошибок: допускают, но умеют самостоятельно исправлять их.
9
Хотя, разумеется, даже у самых коварных патогенов это получается не в 100 % случаев.
10
Если говорить о более строгом определении, эукариоты — это существа, большая часть ДНК которых спрятана в ядре — особом пространстве, отделенном от цитоплазмы мембраной. В противовес им у прокариот, к которым относятся бактерии и археи, такого выделенного пространства для хранения ДНК нет. Геном прокариот свободно «болтается» в цитоплазме либо может быть связан с какими-то структурами, но он в любом случае не отделен от цитоплазмы мембраной стенкой.
11
Впрочем, в подавляющем числе случаев эти патогены эффективно не распространялись среди людей, и болезни ограничивались очень небольшим количеством зараженных.
12
«Похоже» — так как это предположение все еще находится на стадии гипотезы. Как и многое, что имеет отношение к нынешней эпидемии.
13
Хотя при заражении ретровирусами, которые тоже несут РНК-геном, на определенной стадии их жизненного цикла синтезируется ДНК-интермедиат.
14
Мы внезапно перешли от нуклеотидных последовательностей к аминокислотным, так как некоторые изменения в геномах коронавирусов могут не влиять на последовательность синтезируемых белков. Одна аминокислота кодируется тремя нуклеотидами, причем одну и ту же аминокислоту могут кодировать несколько троек нуклеотидов — их называют кодоны. «Неважные» нуклеотиды — то есть те, которые можно поменять, не влияя на итоговое значение кодона, — находятся в позициях три и иногда два. Мутации по этим позициям не влияют на аминокислотную последовательность белков.
15
Впрочем, уже летом изрядная часть этих людей (по крайней мере, в России) смело отправилась на переполненные морские курорты. И разумеется, на побережье никто не носит ни маску, ни перчатки. Да и в целом в мире к осени настроения изменились: люди устали бояться, начали считать, что коронавирус не так уж опасен, и стали массово «забивать» на меры предосторожности.
16
Это означает, что компетентные рецензенты, работающие в той же области науки, внимательно прочли статьи и не нашли в методах и выводах авторов серьезных огрехов. Другими словами, результатам, которые опубликованы в таких уважаемых журналах, а не, скажем, в виде препринта или на личной странице авторов, доверия намного больше.
17
Если у нас есть набор данных, например о длительности инкубационного периода, медиана делит его надвое так, что количество случаев, когда длительность больше и меньше этого значения, одинаково. Очень часто медиана намного лучше характеризует свойства набора данных, чем среднее, так как среднее склонно смещаться в сторону экстремумов — явно аномальных величин, а медиана к такому смещению устойчива.
18
Слово «карнавал» может смущать, но на деле этот традиционный праздник представляет собой нечто вроде ярмарки со множеством маленьких забегаловок или просто столиков, где люди собираются вместе выпить пива, поболтать и попеть.
19
Хотя постепенно накапливается все больше данных, что у значительного числа переболевших остается длительный «хвост» недомоганий, которые проходят довольно медленно. Мы подробнее поговорим о них ниже в этой главе.
20
Пептидами принято называть короткие белки. Впрочем, иногда это слово или его вариант «полипептид» используется как полный синоним белка.
21
На самом деле авторы не оценивали количество собственно белков. Они анализировали, сколько в клетках РНК, с которых эти белки синтезируются. Хотя часто эти два параметра совпадают, для окончательной уверенности необходимо показать, что на поверхности изученных клеток действительно одновременно присутствуют оба белка. Но сделать это технически намного сложнее, чем определить, есть ли в клетках РНК, соответствующая тому или иному белку.
22
Это далеко не единственное объяснение, почему у одних людей COVID-19 переходит в тяжелую форму, а другие даже не замечают, что чем-то переболели. Скорее всего, сценарий развития болезни определяют сразу несколько факторов, играющих «за» или «против». Ниже мы обсудим многие из них.
23
Так как ПЦР-тесты ловят вирус далеко не всегда, в действительности процент детей, получивших SARS-CoV-2 от матери, может быть выше.
24
Ученые обнаружили активацию Т-клеток памяти и появление специфических к различным эпитопам этих белков CD4-лимфоцитов и CD8-лимфоцитов (Т-хелперов и Т-киллеров).
25
Важно оговориться, что работа выполнена на малом числе пациентов — 37. Тем не менее это исследование во многом задает направления, в которых имеет смысл двигаться при изучении вопроса.
26
На самом деле все сложнее, и при «нормальном» иммунном ответе врага узнают не только B-, но и Т-клетки (им показывают куски «вторженцев» особые антигенпрезентирующие клетки), которые затем активируют В-лимфоциты. Это позволяет запустить иммунный ответ при гораздо меньших концентрациях патогена. Т-клетки тоже проходят через мутационный процесс и тоже могут узнавать бесчисленное множество чужеродных молекулярных мотивов. При этом мутации проходят независимо от тех, что идут в B-клетках, и активированная Т-клетка должна найти и возбудить только ту B-клетку, которая случайно узнает тот же мотив, — и это далеко не все чудеса. Иммунная система — одна из самых хитроумных и запутанных систем нашего организма, многие детали работы которой мы всё еще не понимаем. Поэтому не стоит принимать на веру гуляющие по интернету «простые» объяснения того, что происходит при какой-нибудь болезни, и верить советам в духе «для укрепления иммунитета отлично помогает вот эта травка».
27
На самое деле все еще сложнее: и гуморальная, и клеточная составляющие могут быть врожденными или приобретенными. В этих двух случаях участники цепочек защитных реакций будут совершенно разными (скажем, приобретенная гуморальная компонента — это антитела, а врожденная — всевозможные лизоцимы). Но в данном случае нам нет смысла вдаваться в эти детали, тем более что при активации клеточной ветви иммунитета при вторжении SARS-CoV-2 активируются как врожденные, так и приобретенные механизмы.
28
Основными игроками считаются цитокины IL-1, IL-6, IL-12 и TNF. Уровень этих молекул повышается и при обычном воспалении, но в случае гиперреакции иммунной системы концентрация этих цитокинов особенно высока.
29
К этой группе часто относят себя те, кто «болеют простудами от любого сквозняка», но нет, в данном случае речь идет о серьезных иммунодефицитах.
30
В одной из работ авторы обнаружили в тканях сердца погибших от COVID-19 вирусную РНК[155]. Однако в самих кардиомиоцитах ее не было — РНК, вероятно, присутствовала в так называемых интерстициальных клетках (они выполняют структурную, а не сократительную функцию) и в иммунных клетках, прибывших в сердце на борьбу с вирусом.
31
ИМТ — индекс массы тела, условный показатель, определяющий, насколько вес человека отличается от оптимального. Грубо говоря, ИМТ — это количество жира, которое приходится на единицу площади тела. Он определяется как вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах. Очевидно, у накачанных людей высокий ИМТ не означает наличие лишнего веса, но для большинства этот параметр вполне адекватен.
32
С чем связана разница в летальности между госпитализированными пациентами и всеми выявленными заболевшими, сказать сложно: вероятно, с большим количеством смертей вне больниц, особенно в начале эпидемии.
33
Мы знаем, что этого оказалось достаточно, по одной простой причине: человечество выжило, несмотря на явную слабость мужского иммунитета.
34
Конкретно речь идет о CD4- и CD8-клетках, то есть Т-хелперах и Т-киллерах соответственно.
35
При этом доля обладателей разных групп крови среди заболевших коронавирусной инфекцией в разных странах отличалась. Это может быть связано с разным распределением по группам крови: оно сильно варьирует в зависимости от страны. Например, в Китае группа А(II) не является самой распространенной. Именно поэтому исследователи сравнивали цифры по заболевшим с цифрами по конкретной популяции.
36
Хотя для использования лекарства не по прямому назначению (off-label) все же требуется получить определенные бумаги, но их количество — и время выдачи — ни в какое сравнение не идет с полноценным процессом выдачи разрешения с нуля.
37
Хотя еще до Раута использовать хлорохины для лечения коронавирусной инфекции предложили китайские[231] и итальянские[232] исследователи, глобальный пиар этому веществу обеспечил именно французский ученый.
38
На самом деле все сложнее, и даже итоги двойных слепых рандомизированных исследований не всегда оказываются правомерными, но в случае, когда необходимые критерии не соблюдаются, об объективности говорить не приходится: слишком много факторов, которые влияют на результат. Также можно добавить, что ослепление не всегда возможно и не всегда требуется, например если речь идет о лечении ранее неизлечимого заболевания. Но в случае с проверкой эффективности гидроксихлорохина как лекарства от COVID-19 золотой стандарт точно применим.
39
P-значение составило 0,059. Не вдаваясь в детали: обычно считается, что для признания результата статистически достоверным оно должно быть меньше 0,01. Иногда, впрочем, используют значение 0,05. Однако отсутствие статистической значимости не означает отсутствия клинической: может не хватить, например, размера выборки для демонстрации, что наблюдаемый эффект статистически значим.
40
Назначать препарат рекомендуется только пациентам, которым нужна «несильная» кислородная поддержка — то есть не ИВЛ, ЭКМО или высокопотоковая кислородотерапия.
41
У некоторых пациентов организм, очевидно, справляется с вирусом только силами T-клеток. Но мы всё еще плохо понимаем, как именно развиваются события в этом случае и почему у кого-то реализуется такой сценарий.
42
Оговоримся, что такое деление на стадии условно: у некоторых пациентов неконтролируемый выброс цитокинов может начаться уже через несколько дней после заражения, а у кого-то вторая стадия может растянуться на несколько недель, никогда не переходя в третью. По мере того как ученые будут все больше узнавать про патогенез коронавирусной инфекции, мы сможем лучше разбираться, у кого, когда и почему болезнь переходит в тяжелую форму, и предсказывать этот сценарий, основываясь на изменениях в значениях тех или иных биохимических параметров.
43
Мы подробно говорили об ОРДС в главе «Что коронавирус делает с нами».
44
Германия в принципе знаменита своей нелюбовью назначать какие-либо лекарства без явной на то нужды: два главных препарата у врачей первичного звена — парацетамол и ибупрофен. В России медики часто придерживаются противоположного подхода и даже при насморке выписывают огромное количество лекарственных средств.
45
Убедительных доказательств его эффективности тоже нет.
46
Максимально полная схема компенсации дыхательной недостаточности включает следующие последовательные шаги: пронация — низкопотоковая кислородотерапия — высокопотоковая кислородотерапия или неинвазивная вентиляция легких — инвазивная вентиляция легких — ЭКМО.
47
Слово «почти» здесь очень важно. Из-за того что вакцина и реальный возбудитель не одно и то же, они выглядят для организма по-разному. Соответственно, иммунная система реагирует на них по-разному. Чем лучше вакцина, тем больше спровоцированный ею иммунный ответ похож на тот, что развивается при встрече с настоящим патогеном. Ниже мы поговорим об этом подробнее.
48
Хотя ВИЧ-инфекция — одна из двух продолжающихся сегодня пандемий и она, безусловно, представляет угрозу для общества, вызывающий болезнь вирус слишком хорошо уходит от иммунного ответа. Поэтому ВИЧ-инфекция — редкий пример опасного и распространенного вирусного заболевания, которое удается контролировать при помощи специфических противовирусных лекарств, а не вакцинации.
49
На самом деле иммунный ответ развивается и на белки, которые находятся внутри вирусной оболочки. Но он формируется другим способом и нередко не связан с выработкой антител, поэтому при создании вакцин ученые редко принимают его во внимание.
50
В качестве плацебо часто используют не «пустышку», а, например, вакцину от другого заболевания.
51
Еще один вариант — вирус был уничтожен исключительно силами врожденного иммунитета. Чтобы проверить эту версию, необходимо определить, есть ли в крови таких переболевших Т-клетки памяти, запомнившие антигены SARS-CoV-2. Если они есть — значит, при инфекции была активирована Т-клеточная ветвь, то есть приобретенный иммунитет. Отсутствие «воспоминаний» о вирусе в образцах будет свидетельствовать, что включался только врожденный иммунитет.
52
Теоретически у настоящего вируса S-белок может отличаться от спайка из векторных и тем более субъединичных вакцин — например, S-белок может быть прикрыт от иммунной системы другими структурами вирусной оболочки. Чтобы убедиться, что антитела, выработанные в результате вакцинации, узнают спайк-белок в боевых условиях, с кровью привитых добровольцев проводят тест на нейтрализацию вируса, то есть добавляют плазму с антителами к содержащему вирус раствору, оставляют на некоторое время для реакции, а затем капают этот раствор на культуры клеток. Если после проделанных манипуляций вирус теряет способность инфицировать клетки — значит, в плазме были нейтрализующие антитела.
53
Полимеразу, работающую в ПЦР, выделяют из термостойких бактерий, так как технология требует многократного нагревания реакционной смеси до высоких температур
54
Вторая нить не идентична первой: она ей комплементарна. Нуклеотиды как ДНК, так и РНК легко «спариваются» друг с другом: А (аденин) образует пару с Т (тимином), а Г (гуанин) с Ц (цитозином). Соответственно, если полимераза видит последовательность ААТТГГЦАЦ, она построит новую нить ТТААЦЦГТГ. В случае РНК вместо тимина пару с аденином образует урацил (У).
55
Вероятнее всего, IgA тоже появляются относительно рано, но про их динамику мало что известно, поэтому для диагностики тестирование на них не используют.
56
Это лишь один из возможных принципов тест-полосок, возможны и другие.
57
Еще один важный вопрос — количественным или качественным был серологический тест, который вы делали. По титру антител, особенно если у вас обнаружены и IgG, и IgM, можно сделать вывод о стадии болезни. Грубо говоря, если IgM достаточно много, вероятно, вы заразились недавно (но все равно опасности для окружающих, скорее всего, не представляете, так как стандартные тесты стабильно выявляют антитела не раньше 14-го дня после проявления симптомов). Если же количество IgM на грани обнаружения, а титр IgG при этом высокий, скорее всего, с момента заражения прошло много времени. Качественный или полуколичественный тест (такие тесты выдают не точную цифру, а превышение над условной нормой) определить точный титр не может, он только выявляет сам факт наличия антител. Поэтому имеет смысл поинтересоваться, какой именно тест используют в той лаборатории или поликлинике, где вы решили сдать анализ.
58
Впрочем, есть и другие причины. Создатели тестов и использующие их медики жалуются, что ложноположительные результаты могут появляться, если у пациента повышенное содержание холестерина и в целом липидов, высокий гемоглобин и другие особенности биохимии.
59
Напомню сам анекдот: двух путешественников на воздушном шаре бурей отнесло в незнакомую местность. Опустившись на землю, воздухоплаватели увидели прохожего и задали ему вопрос, где они находятся. Тот ответил: «На воздушном шаре» — и ушел. «Я думаю, это был математик», — после некоторого молчания сказал один из путешественников. «Почему?» — спросил второй. «Его ответ абсолютно точен — и совершенно бесполезен».
60
Чтобы использовать такой метод оценки, необходимо предварительно определить, у какого процента тех, кто перенес COVID-19, появляются антитела.
61
Позже, когда врачи и ученые стали лучше понимать патогенез коронавирусной инфекции, интубировать пациентов стали гораздо реже. Во-первых, медики научились отчасти предотвращать переход в критическую фазу, а во-вторых, стало понятно, что сама по себе ИВЛ не панацея и большая часть интубированных пациентов все равно умирает.
62
Это тоже некоторое упрощение: в зависимости от структуры популяции R0 также может варьировать. Грубо говоря, в большом густонаселенном городе оно будет выше, чем в сельской местности с плохо налаженными коммуникациями.
63
Есть и другие причины, из-за которых тест-системы на основе реакции LAMP не получили широкого распространения. Первая — долгий и муторный процесс валидации, на который многие лаборатории не готовы. Вторая причина — LAMP требует тех же реактивов, что и обычная ОТ-ПЦР. Из-за коронавируса на них и так гигантский спрос, и заказчики буквально выстраиваются в очередь. Обеспечить необходимыми субстанциями еще один сегмент прямо сейчас производители не в состоянии[369].
64
Все эти рассуждения основаны на идее, что после встречи с SARS-CoV-2 у людей сохраняется длительный иммунитет. Пока это неочевидно: точно мы знаем только то, что его хватает на несколько месяцев. Это было написано в середине лета — и уже в сентябре стало ясно, что этот сценарий в полной мере реализовался.