Конечно, заболевания Николаса и Томаса встречаются крайне редко. Следующего случая можно ждать очень и очень долго.
Так в чем же смысл наших исследований для всего остального человечества?
Сегодня известно более 6000 редких заболеваний. Если взять их все вместе, оказывается, только в Америке такие недуги затрагивают жизни более 30 млн человек.{152} То есть примерно каждого десятого жителя США. И это больше, чем, скажем, все население Непала. Давайте для наглядности представим себе футбольный стадион. Пусть на всех трибунах сидят люди в белых футболках, кроме одного человека в каждом десятом ряду, – те пусть будут в красном. Представили? Получается очень много красного.
Теперь вообразите, что у каждого человека в красном в руках конверт. И в каждом таком конверте клочок бумаги с написанным на нем предложением. А теперь представьте, что собранные вместе эти предложения рассказывают обо всех остальных людях на этом стадионе.
Вот так и исследуют редкие наследственные заболевания. Мы уже поговорили о том, как те немногие, у кого есть мутация в гене SOX18, помогают нам лучше понять, какова его роль в организации работы лимфатической системы.
И именно здесь Николас и Томас могут помочь всем остальным людям. Часто бывает, что рак «угоняет» лимфатическую систему и использует ее для своего распространения и процветания. Поняв, как SOX18 вовлечен в этот процесс, мы сумеем выбрать новую и очень нужную мишень для многих типов рака. А еще случаи Томаса и Николаса помогут нам понять, в чем роль SOX18 при поддержании нормальной работы почек.
Именно поэтому мы все в долгу перед Николасом, Томасом и множеством других людей, чьи генетические отклонения продвигают вперед нашу работу. Из истории медицинской науки известно, что исследования их случаев приводят к результатам, полезным для всего человечества, гораздо чаще, чем к успехам в лечении таких пациентов.
Мысль эта не нова. Еще в далеком 1882 году – за два года до смерти Грегора Менделя – врач по имени Джеймс Педжет, считающийся сегодня одним из отцов-основателей медицинской патологической анатомии, отметил на страницах Британского медицинского журнала «Ланцет», что стыдно пренебрегать теми, чьи заболевания редки, «оставляя им лишь пустые мысли и ничего не значащие слова о шансах и редкостях». «Ничья жизнь не лишена смысла, – писал Педжет. – Любой человек способен дать начало новому знанию, если только мы ответим на вопрос, почему это случается столь редко. И почему тогда оно, это столь редкое явление, произошло в данном случае?»
Что имел в виду Педжет? Возьмите, например, историю одного из самых успешных лекарств в истории медицины, и вы ясно увидите, как исключение помогает понять правило.
Нам всем необходим жир. Когда мы не получаем его достаточно с пищей, жизнь становится весьма неприятной. Причем не только с гастрономической, но и с физиологической точки зрения. Бедный жиром рацион может привести к трудностям в усвоении жирорастворимых витаминов – таких как А, D и Е. Есть данные, что у некоторых людей недостаток жиров приводит к депрессии и суицидам.{153} Но, конечно, как и в других случаях, излишество не сулит ничего хорошего. За увеличение доли жиров в рационе мы платим ростом содержания в крови холестерина, а именно липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). А их избыток часто приводит к атеросклерозу – от древнегреческого атерос, что значит кашица, и склерос, означающего плотный или твердый. Вообще «твердая кашица» – прекрасный образ для описания бляшек, образующихся на стенках некоторых артерий. По мере того, как бляшки нарастают, пути кровотока сужаются и теряют свою гибкость. А это очень опасная комбинация, приводящая зачастую ничего не подозревающих людей к сердечным приступам и инсультам. Во всем мире сегодня сердечно-сосудистые заболевания – главная проблема здравоохранения. К примеру, в США от них страдают около 80 млн человек, это самая частая причина смерти в стране, уносящая по полмиллиона жизней в год.{154}
Однако мы могли бы многого не знать о болезнях сердечно-сосудистой системы, если бы не очень редкое наследственное отклонение под названием семейная гиперхолестеринемия.
В конце 1930‑х годов норвежский врач Карл Мюллер занялся изучением этого недуга. Болезнь, по сути, сводится к наследственному чрезвычайно повышенному уровню холестерина. Мюллер выяснил, что люди с семейной гиперхолестеринемией свой высокий уровень холестерина не накапливают в ходе прожитых лет – они просто уже с ним рождаются.
Конечно, нам всем необходимо определенное количество холестерина – организм использует его как материал для синтеза многих гормонов и даже витамина D, – однако, когда его в крови слишком много, резко возрастает риск умереть от сердечно-сосудистых заболеваний. А для людей с семейной гиперхолестеринемией риск умереть по этой причине невероятно велик уже на самых ранних этапах жизни: в отличие от большинства людей, они не могут перемещать ЛПНП из крови в печень, что приводит к заоблачно высоким уровням холестерина.
В норме у нас есть специальный рецептор, который печень использует, чтобы собирать ЛПНП из кровотока. Но при семейной гиперхолестеринемии ген этого рецептора испорчен. Он, этот ген, называется LDLR и сидит на 19‑й хромосоме. Благодаря работе рецептора предотвращается накопление и окисление холестерина в крови – а, соответственно, и возможная опасность для сердца. Однако, если вы носитель мутаций гена LDLR, приводящих к семейной гиперхолестеринемии, нормальный транспорт холестерина не работает и в результате весь жир остается в кровотоке, вызывая закупорку сосудов.
Нередко люди, несущие две копии таких мутаций, погибают от сердечного приступа в возрасте чуть за 30 или даже раньше. И тут не помогает ни бег по утрам, ни самые здоровые диеты в мире.
Чего Мюллер себе и представить не мог, так это то, что его работы стали идейным фундаментом, на котором спустя десятилетия вырос один из величайших суперхитов в истории фармацевтики.
Все уже давно знают, что высокий уровень ЛПНП у большинства людей можно снизить с помощью правильной диеты и упражнений. Очевидно, что для людей с семейной гиперхолестеринемией этого категорически недостаточно, поэтому последователи Мюллера искали другой способ сбить высокий уровень ЛПНП, вызванный этим редким отклонением. И они придумали лекарство, влияющее на работу фермента под названием 3‑гидрокси-3‑метилглутарил-кофермент-А‑редуктаза. В норме этот фермент помогает организму создавать холестерин, причем делать это по ночам, пока мы спим. Расчет был на то, что, заблокировав работу фермента, можно снизить уровень ЛПНП в крови. Вы наверняка слышали об этом лекарстве, а возможно, и сами его сейчас принимаете.
Аторвастатин[19], известный под множеством коммерческих названий, стал настоящим бестселлером среди лекарств. Его прописывают миллионам людей по всему миру. К сожалению, для людей, унаследовавших мутации, приводящие к семейной гиперхолестеринемии и сыгравшие такую важную роль в создании этого препарата, атровастатин не очень полезен – он просто не эффективен.
Есть несколько новых и еще толком непроверенных, но многообещающих лекарств, разработанных специально для людей с семейной гиперхолестеринемией, однако для многих из них единственным способом надежно контролировать уровень холестерина в крови остается операция по пересадке печени.
С другой стороны, аторвастатин буквально спас жизни миллионам и миллионам других людей. Ведь это лекарство помогает людям с повышенным уровнем холестерина избежать ранней кончины от коронарной недостаточности – пусть даже их проблемы вызваны не только генетикой, но и неправильным образом жизни.
В медицине часто бывает так: те, кто больше других нуждаются в помощи и заслуживают ее, получают ее далеко не первыми. А иногда и вовсе не получают.
Хотя, как вы вскоре узнаете, случается и иначе.
Порой время между открытием в генетике и прорывом в методах лечения измеряется десятилетиями.
Так было, как вы, наверное, помните, с попытками найти лекарство от ФКУ. Все началось в 1930‑х годах с работ Асбьёрна Фёллинга и закончилось разработками Роберта Гатри, придумавшего тест на это заболевание, доступный каждому.
Иногда – впрочем, теперь все чаще – процесс происходит быстрее. Так было, например, в случае с аргининосукцинатной ацидурией, АСА. При этом расстройстве метаболизма нарушается цикл мочевины и организму приходится очень стараться, чтобы выводить даже нормальные количества аммиака.
Звучит знакомо, не правда ли? Да все так и есть, АСА очень похожа на НОК – синдром, которым страдали Синди и Михаэль. И очень похожим образом у людей с АСА возникают нешуточные трудности с тем, чтобы пройти все стадии цикла преобразования аммиака, на выходе которого должна получиться мочевина.
А еще у людей с АСА часто наблюдается задержка интеллектуального развития. Поначалу считалось, что неврологический эффект – просто результат повышенного содержания аммиака в нервной системе, совсем как в случае Михаэля. Но потом врачи поняли, что проблемы с развитием у людей с АСА никуда не деваются и даже ухудшаются, даже если удается поддерживать сравнительно низкие уровни аммиака.
А совсем недавно исследователи из Медицинского колледжа Бейлора нашли еще один симптом АСА. Люди с этим заболеванием страдают от необъяснимого повышения кровяного давления. Конечно, ученые знали, что довольно простое соединение – оксид азота – играет немаловажную роль в механизмах снижения кровяного давления. И, очевидно, они понимали, что фермент, поломка которого вызывает АСА, является заодно и ключевым звеном в цепи производства оксида азота в организме.
Вооружившись этим знанием, доктора из Бейлора отставили проблемы, связанные с аммиаком, и стали давать пациентам с АСА лекарства, непосредственно выступающие донорами оксида азота. И у этих пациентов невероятным образом улучшилась память, да и задачки они стали решать лучше. А в качестве приятного дополнения у них еще и нормализовалось давление.