В июне 1996 г. стал соучредителем ООО «ПетроЗИЛ». В декабре 1996 г. стал учредителем Негосударственного (частного) образовательного учреждения (НОУ) дополнительного образования «Центр профессиональной ориентации инвалидов», зарегистрированного по адресу НПО «Электронприбор».
В июле 1997 г. помог супруге организовать еще одно частное образовательное учреждение — «Институт ускоренного обучения руководящих работников» (ИУОРР).
Вместе с гендиректором НПО «Электронприбор» Владимиром Зайцевым и др. руководителями завода участвовал в его приватизации (имел 0,1 % акций ОАО «11110 "Электронприбор"» в непосредственном владении — по состоянию на 2003 год). В октябре 1997 г. стал одним из четырех соучредителей и совладельцев ООО «Научно-техническое объединение (НТО) "Электроприбор"» — по названию ООО НТО «Электроприбор» на одну букву отличалось от ОАО «11110 "Электронприбор"» и было зарегистрировано по его адресу. С декабря 1997 — соучредитель НОУ «Центральный институт работников городского хозяйства». С февраля 1998 г. — соучредитель ООО «Центр карьеры» (ускоренное обучение руководящих работников).
Осенью 1998 г. в качестве независимого кандидата был выдвинут в Законодательное собрание Санкт-Петербурга по округу № 43. Проиграл в первом туре 6 декабря 1998.
С июля по сентябрь 1999 г. возглавлял предвыборный штаб кандидата на пост губернатора Ленинградской области Виктора Зубкова, который на выборах занял 4-е место из 16 (8.64 % голосов). Губернатором был избран Валерий Сердюков (30,30 %).
С августа 1999 по январь 2000 г. — президент Межрегионального фонда делового сотрудничества (МФДС) «Развитие регионов», учрежденного «Военмехом» (БГТУ им. Устинова) и правительством Республики Карелия.
Осенью 1999 г. по инициативе Санкт-Петербургского филиала «Движения в поддержку независимых кандидатов», вошедшего в избирательный блок «Межрегиональное движение "Единство" ("МЕДВЕДЬ")», возглавил Санкт-Петербургское отделение блока.
19 декабря 1999 г. был избран депутатом Государственной думы РФ третьего созыва по списку блока «Медведь» (№ 1 в региональной группе кандидатов по Санкт-Петербургу).
12 января 2000 г. на заседании фракции «Единство» был избран ее председателем. Как лидер фракции вошел в состав Совета Государственной думы.
Оставил пост президента МФДС «Развитие регионов», вместо него президентом фонда стал Виктор Юраков).
27 февраля 2000 г. на учредительном съезде Общероссийского политического общественного движения (ОПОД) «Единство» был избран председателем политсовета ОПОД «Единство».
4 июля 2000 г. стал инициатором исключения из фракции «Единство» Владимира Рыжкова, заявив, что тот «преступил принятые во всем мире границы парламентской демократии», а именно — голосовал против позиции фракции по трем президентским законопроектам (реформа Совета Федерации и институты федерального и регионального вмешательства) и выступал с публичной критикой позиции «Единства» по этому вопросу.
В сентябре 2000 г. вместе с президентом МФДС «Развитие регионов» В.Юраковым стал инициатором издания в Санкт-Петербурге местным отделением «Единства» книги для учащихся начальных классов, формально посвященной Конвенции ООН о правах детей, но фактически — детству президента Путина. Кроме трех портретов Путина, в книге было три изображения медведя (символа партии «Единство») и два портрета самого Б.Грызлова.
5 марта 2001 г. заявил, что фракция «Единство» готова проголосовать за недоверие правительству и инициировать роспуск Государственной думы, выразив уверенность в победе «Единства» над коммунистами в случае досрочных выборов. 13 марта 2001 г. заявил, что предложение поддержать инициативу КПРФ было всего лишь «политической комбинацией», цели которой полностью достигнуты.
28 марта 2001 г. указом президента РФ был назначен министром внутренних дел в правительстве Михаила Касьянова (сменив Владимира Рушайло).
В связи с назначением в правительство 3 апреля 2001 г. временно приостановил свое членство в партии «Единство» (исполняющим обязанности председателя политсовета партии был избран Франц Клинцевич; фракцию «Единство» в Государственной думе 4 апреля 2001 г. возглавил Владимир Пехтин).
8 августа 2001 г. подписал приказ о расформировании комитетов федеральной криминальной милиции во всех субъектах федерации и региональных управлений по борьбе с организованной преступностью (РУБОП). Реорганизация позволила избавить эти подразделения от контроля со стороны губернаторов, а также «зачистить» от кадров бывшего министра В.Рушайло.
1 декабря 2001 г. на учредительном съезде объединенной Всероссийской партии «Единство и Отечество — Единая Россия» вошел в Высший Совет партии (из 18-ти человек), формально не вступая в партию.
20 ноября 2002 г. был избран председателем Высшего совета партии «Единая Россия», одновременно стал четвёртым (наряду с Шойгу, Лужковым, Шаймиевым) сопредседателем ВС.
23 июня 2003 г. объявил о начале нейтрализации выявленных Службой собственной безопасности МВД, ФСБ и Генпрокуратурой взяточников и шантажистов из числа оперативных и руководящих сотрудников уголовного розыска ГУВД Москвы. В первый же день было задержано 7 высокопоставленных милицейских чинов, обвинявшихся в том, что они подбрасывали бизнесменам наркотики или оружие, возбуждали против них дела, а затем требовали деньги за их прекращение.
С 1 сентября 2003 г. в соответствии с указом президента руководство Оперативным штабом по управлению контртеррористической операцией в Чечне перешло от ФСБ (т. е. Н.Патрушева) к МВД (т. е. к Б.Грызлову).
20 сентября 2003 г. возглавил обще федеральный список партии «Единая Россия» на выборах в Государственную думу РФ четвертого созыва.
8 октября 2003 г. по предложению депутата Виктора Илюхина (КПРФ) ГД рассмотрела проект обращения к президенту с предложением уволить Грызлова с поста министра внутренних дел. Постановление не было принято: «за» проголосовали 100 депутатов (в основном коммунисты, аграрии и яблочники), при необходимых 226.
7 декабря 2003 г. избран депутатом Государственной думы четвертого созыва. Зарегистрировался во фракции «Единая Россия» (ЕР).
24 декабря 2003 г. Грызлов сообщил, что подал Путину заявление о своей отставке с поста министра в связи с намерением работать в Государственной думе. В тот же день Путин подписал указ об освобождении Грызлова от должности министра, а фракция «Единая Россия» избрала Грызлова своим руководителем.
29 декабря 2003 г. на первом заседании Государственной думы четвертого созыва был избран её председателем. «За» проголосовали 352 депутата, против — 15, воздержались 14. При избрании заявил, что «Госдума не та площадка, где должны разворачиваться политические баталии, а та, на которой должна проводиться конструктивная и эффективная государственная деятельность» (фраза стала популярной в видоизмененной редакции: «Дума — не место для дискуссий»),
27 ноября 2004 г. на съезде ЕР Грызлов был избран председателем партии «Единая Россия» (ранее должности «председатель партии» в ЕР не существовало).
В начале 2005 г. инициировал создание при партии «Единая Россия» «Центра социально-консервативной политики» (ЦСКП), зарегистрированного в мае 2005 г. как некоммерческое партнерство, учрежденное шестью физическими лицами (без формального участия Б.Грызлова).
20 мая 2005 г. голосовал за ратификацию договора об отдаче Китаю островов на реках Амур и Уссури в Хабаровском крае.
В сентябре 2007 г. вместе с гипнотизером и изобретателем вечного двигателя Виктором Петриком подал заявку на патент «Способ очистки жидких радиоактивных отходов». Начиная с 2007 г. «Единая Россия» лоббировала установку фильтров Петрика-Грызлова в регионах за счет местных бюджетов. ООО «Холдинг "Золотая Формула"» В.Петрика был объявлен победителем конкурса на лучший проект «Чистая вода». В ноябре 2009 г. председатель комиссии президиума РАН по борьбе со лженаукой и фальсификациями научных исследований Эдуард Кругляков в газете «Наука Сибири» выступил против лоббируемой Б.Грызловым программы «Чистая вода», назвав деятельность В.Петрика «смесью необоснованной мании величия с удручающим невежеством». 28 января 2010 г. Грызлов объявил Академию наук помехой на пути инноваций: «К сожалению, многие инициативы встречают преграды на своем пути в виде Академии наук и бюрократии. Я знаю, что в Академии наук даже есть отдел по лженауке. Меня этот факт очень удивляет: как они могут брать на себя ответственность и говорить, что является лженаукой, а что — нет? Это мракобесие какое-то».
27 декабря 2007 г. был избран президентом Некоммерческого партнерства «Центр социально-консервативной политики» (ЦСКП; первый вице-президент — Юрий Шувалов, вице-президент — Андрей Исаев).
2 декабря 2007 г. был избран в Государственную думу пятого созыва по списку ЕР.
7 декабря 2007 г. бюро высшего совета ЕР рекомендовало Грызлова на пост председателя Госдумы и руководителя фракции единороссов. В тот же день Грызлов обещал, что имя кандидата в президенты от ЕР будет названо на съезде партии 17 декабря. Однако 10 декабря на встрече лидеров ЕР, «Справедливой России», «Аграрной партии» и «Гражданской силы» с Путиным сообщил, что четыре партии совместно выдвигают в качестве единого кандидата в президенты России Дмитрия Медведева, а Путин в свою очередь заявил, что «полностью поддерживает эту кандидатуру».
24 декабря 2007 г. был переизбран председателем Государственной думы РФ.
15 апреля 2008 г. Путин согласился стать председателем партии ЕР. В тот же день Грызлов был вновь избран на пост председателя Высшего совета партии.
6 мая 2011 г. Путин предложил создать «Общероссийский народный фронт» (ОНФ) к предстоящим в декабре 2011 г. выборам в Государственную думу РФ, в который могут войти разные политические силы, а также беспартийные представители различных организаций и коллективов «которые разделяют общие ценности, связанные с любовью к Отечеству, ростом благосостояния людей, укреплением могущества нашего государства, поиском справедливых решений в социальной сфере». Грызлов стал членом координационного совета ОНФ.