[227]. При нарушении процесса переноса меланосом кератиноциты не могут получать гранулы меланина от поврежденных меланоцитов, несмотря на их близкое расположение и достаточное количество меланосом. Это подтверждается присутствием значительных остатков меланина в седеющей луковице волоса[228]. Нарушение взаимодействия меланоцитов и кератиноцитов возникает либо из-за дефективного переноса меланосом в кортикальные кератиноциты, либо из-за того, что меланин не удерживается в клетках в результате дегенерации меланоцитов[229]. И поседение вполне может быть результатом недостаточной миграции меланоцитов из резервуара (стволовой ниши) к волосяной луковице[230].
Меланоциты как модельная система старения
Преждевременное поседение является индикатором возрастных заболеваний, например, ишемической болезни сердца или остеопороза. Седеющий волосяной фолликул – это уникальная модельная система для изучения эффектов окислительного стресса и старения, а также для проверки способности антиоксидантов и других средств против старения замедлять или даже останавливать этот процесс. Например, защиту от апоптоза, вызванного окислительным стрессом, через стимуляцию эндогенной окислительно-восстановительной способности или лечение экзогенными антиоксидантами можно протестировать на культуре волосяных фолликулов. Кроме того, на этом модельном органе легко оценить активацию фолликулярных меланоцитов для дифференцировки и поддержания жизнедеятельности пула СК. В клинических исследованиях удобно отслеживать судьбу меланоцитов волосяного фолликула, используя их состояние в качестве маркера окислительного стресса или повреждения тканей, а также для оценки эффективности антивозрастных терапевтических средств[231].
Что такое поседение?
Существует множество теорий о причинах поседения волос, однако на сегодняшний день все исследования подтверждают, что потеря пигмента в седеющих волосяных фолликулах происходит из-за заметного уменьшения количества активных меланоцитов в волосяной луковице. Оно приводит к снижению количества меланина, который передается кератиноцитам, и, следовательно, к снижению пигментации стержня волоса[232]. Само по себе оно является результатом множества процессов, включая собственно гибель меланоцитов, их миграцию и нарушение дифференцировки, истощение пула или гибель МСК.
В начале жизни волоса каждый новый цикл роста связан с полным обновлением и воссозданием фолликулярной пигментной единицы, однако после примерно десятого цикла в каждом последующем цикле активный меланогенез снижается. Это приводит к увеличению количества стержней волос со сниженным содержанием пигмента (седые волосы) или с полным его отсутствием (белые волосы)[233][234]. Волосы воспринимаются седыми из-за смешения пигментированных и белых волос. Непигментированные волосы выходят из поверхности эпидермиса уже в виде белых волосяных волокон. Однако поседение может поражать и отдельные волосяные фолликулы во время одной фазы роста анагена, так что вдоль одного и того же стержня волоса происходит постепенная потеря пигмента. Это приводит к разбавлению пигмента[235]. Такое случается из-за снижения тирозиназной активности меланоцитов, нарушения их взаимодействия с кортикальными кератиноцитами и миграции[236][237].
В процессе меланогенеза задействованы как минимум три фермента: тирозиназа, DOPA-оксидаза и DOPA-таутомераза. В седых волосах снижается активность тирозиназы, из-за чего уменьшается количество гранул меланина[238][239]. Активность DOPA-оксидазы в луковицах седых волос низкая, и меланоциты в них все еще обладают меланогенным потенциалом. В луковицах полностью белых волос эти ферменты не работают[240][241].
Истощение меланогенного потенциала волосяных меланоцитов происходит постепенно. С возрастом DOPA-положительные меланоциты исчезают, в том числе из эпидермиса, невусов и пигментированных частей глаза. Потеря цвета волос происходит намного быстрее, чем цвета кожи. Это свидетельствует о различии в возрастных часах меланогенеза в меланоцитах эпидермиса и волосяной луковицы[242][243], однако пока неясно, почему меланоциты волосяных фолликулов и их предшественники стареют быстрее, чем их эпидермальные аналоги[244][245].
Гипотезы причин поседения волос
Выделяют три основных теории причин поседения.
Рисунок 15. Три теории причин поседения.
1. Теория активного роста волос Ли – теория окислительного или генотоксического стресса, связанного с активным ростом волос. Стресс в конечном итоге ведет к истощению МСК в волосяных фолликулах.
2. Теория Фишера и Нишимуры – теория нарушения самоподдержания МСК в стволовой нише. Волосы приобретают свой цвет благодаря меланоцитам, которые специализируются на производстве пигмента меланина и передаче его ближайшим кератиноцитам. Каждый волосяной фолликул содержит пул СК, обеспечивающих способность регенерировать и производить волосы на протяжении всей жизни. Снижение активности СК является физиологическим следствием старения. Истощение СК волосяного фолликула у человека приводит к истончению и выпадению волос, чему предшествует потеря пигментации и появление седых волос. Пул зрелых меланоцитов, которые производят меланин во время роста волос, истощается в конце каждого цикла. Когда СК уже не могут производить новое потомство меланоцитов в начале следующей фазы роста, новый волос больше не пигментируется. МСК в волосяных фолликулах более уязвимы, чем их аналоги в эпителии, поэтому теряют способность к самовосстановлению намного раньше[246].
3. Теория истощения пула СК Тобина и Пауса – теория истощения меланоцитов волосяного фолликула из-за нарушения регуляции антиоксидантных механизмов и экспрессии антиапоптотических факторов. Накопление АФК вызывают окислительный стресс как в меланоцитах, так и в эпителии волосяной луковицы, состоящей из кератиноцитов. Воспаление, ультрафиолет, курение, психоэмоциональный стресс, некоторые химические вещества и генетические дефекты также могут вызвать окислительный стресс и, как следствие, поседение[247][248][249][250]. Поскольку известно, что митохондрии являются основной мишенью окислительных стрессоров, снижающих выработку энергии, для объяснения поседения волос также рассматривается митохондриальная теория старения[251][252]. Недавно опубликована статья, где методами протеомики было показано, что в седеющих волосах значительно увеличивается экспрессия генов, связанных с работой митохондрий, противодействием окислительному стрессу и синтезом белков[253]. Одновременно с этим в них снижается производство белков, которые участвуют в формировании меланосом и их переносе из меланоцитов в кератиноциты.
Возможно, в развитии поседения задействованы также и генетические факторы. Показано, что в стареющих волосах меняется уровень гетероплазмии по точечным мутациям и «частота делеции» 4977-bp. Этот фактор даже используется криминалистами для приблизительного определения возраста человека[254]. Вероятно, ни одна из теорий не верна абсолютно и полностью, но совокупность всех перечисленных факторов и приводит к седине.
Теория активного роста
Волосы из непигментированных волосяных фолликулов растут in vivo и in vitro быстрее, чем из пигментированных[255]. Гранулы меланина, переданные кератиноцитам, действуют как регуляторы, контролирующие уровень дифференцировки и даже метаболический статус клеток[256]. Другой важной биологической функцией меланина является связывание ионов токсичных металлов (например, железа и меди). Это нейтрализует их пагубное влияние и, вероятно, усиливает антиоксидантную защиту кератиноцитов, принимающих меланосомы[257]. Таким образом, перенос меланина защищает кортикальные кератиноциты от АФК, возникновение которых связано с высоким метаболизмом в пролиферирующих и дифференцирующихся клетках[258].
Увеличение скорости роста непигментированных волосяных фолликулов, возможно, связано с более низким уровнем окислительного стресса и более низким содержанием кальция в клетках, который обычно передается кератиноцитам с меланосомами, поскольку это приводит к ранней терминальной дифференцировке пигментированных волосяных фолликулов