Поразительно, что исследования скорости роста волос на коже головы у молодых женщин и женщин в период менопаузы показали, что скорость роста непигментированных волос у женщин в менопаузе выше, чем пигментированных. Однако при этом непигментированные волосы у женщин в менопаузе росли с той же скоростью, что и пигментированные волосы более молодых женщин. Получается, что темп роста волос на коже головы у женщин замедляется в результате постменопаузальных изменений[260].
Теория истощения пула СК
Существует популярная гипотеза о том, что за начало поседения человека ответственна неспособность СК выпуклости пополнять пигментную единицу волосяного фолликула между циклами роста волос[261][262][263]. Во взрослых тканях СК замещают клетки, потерянные в результате повреждения или нормальной биологической активности. Старение можно рассматривать как неспособность организма поддерживать гомеостаз тканей, что приводит к снижению их функции и замедленной реакции на повреждение[264]. Первоначально рассматриваемые как долгожданный источник молодости, СК в стареющих тканях не оказывают бесконечный эффект, и функционирование тканей неизбежно ухудшается[265][266][267][268][269][270][271][272].
Известно, что МСК в области выпуклости волосяных фолликулов отвечают за пигментацию волос, а их дефекты вызывают поседение волос[273][274]. Каждый волосяной фолликул изначально загружен собственным пулом МСК с ограниченной способностью к самообновлению и унипотентностью, соответствующей критериям клеток-предшественниц. У взрослых он циклически пролиферирует параллельно циклу роста волос с образованием зрелых, продуцирующих меланин меланоцитов, но постепенно резерв клеток истощается[275]. Считается, что причиной уменьшения с возрастом количества меланоцитов является снижение активности СК[276][277]. С возрастом МСК теряют способность к самоподдержанию и пролиферации для замены старых меланоцитов на новые[278][279]. Таким образом, отсутствие меланоцитов, синтезирующих меланин, и ведет к поседению[280][281].
Существует также гипотеза о роли стресса в развитии поседения. При стрессе происходит активация симпатической нервной системы, обеспечивающей знаменитую реакцию «бей или беги». Но помимо эволюционно важных эффектов, таких как расширение бронхов и учащение сердечных сокращений, этот отдел вегетативной нервной системы оказывает и неожиданное, на первый взгляд, влияние на волосы. Симпатические нервные окончания обильно ветвятся в дерме и подходят к каждому волосяному фолликулу. Высвобождение из них норадреналина активирует фолликулы. При постоянном перевозбуждении симпатической нервной системы МСК претерпевают избыточную стимуляцию: они начинают ускоренно делиться и в итоге исчерпывают свой потенциал. В следующем цикле роста волос не образуется новых меланоцитов, и волос становится седым[282].
Поседение волос кожи головы человека начинается в меланоцитах пигментной единицы в течение фазы анагена. Предполагается, что изначально поседение является результатом дисфункции пигментной единицы в матриксе волос в анагене. То есть поседение начинается далеко от выпуклости и не зависит от активности МСК, но это не исключает одновременного накопления повреждений СК в выпуклости. Более того, как только в волосяном фолликуле истощаются пулы МСК, это приводит к неспособности пигментной единицы генерировать меланин после окончания ее работы во время катагена. Следовательно, повреждения СК, приводящие к их исчезновению в волосяном фолликуле в процессе старения, играют решающую роль в длительном и необратимом поседении.
Согласно проведенному на мышах исследованию, потеря СК вызвана не апоптозом, а, скорее, результатом их необратимой дифференцировки в пигментированные дендритные меланоциты. Доказательства дифференцировки внутри МСК зарегистрированы и в волосах людей среднего возраста, но не замечены в старых и полностью седых волосяных фолликулах, поэтому изучение молекулярного механизма сохранения «стволового» фенотипа стволости и покоя МСК очень важно для понимания всего процесса поседения[283][284][285]. Постараемся разобраться в этом подробнее.
Рисунок 16. Истощение МСК способствует поседению стержня волоса у мышей. (A) Во время телогена МСК в нише выпуклости мигрируют к вторичному волосяному зародышу для пополнения пигментной единицы волосяного фолликула. (B) МСК поддерживаются в состоянии покоя между эпизодами восполнения. Трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) – важный сигнальный фактор, испускаемый окружающими эпителиальными СК волосяного фолликула для обеспечения покоя. (C) Неспособность поддерживать покой МСК из-за старения, генотоксического стресса и адренергической активности приводит к дифференцировке МСК в нише. Дифференцированные меланоциты больше не могут включаться в волосяной фолликул, и поседение становится постоянным. Col17a1 – цепь коллагена альфа-1 (XVII); СНС – симпатическая нервная система[286].
Гены самоподдержания МСК
Самоподдержание МСК требует присутствия следующих факторов.
• BCL-2
МСК обычно поддерживаются в состоянии покоя и активируются только в раннем анагене. BCL-2 необходим для выживания МСК на стадии возвращения в состояние покоя[287][288][289][290].
Примечание. BCL-2, антиапоптотический белок, экспрессируется в митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме и ядерных мембранах – во всех местах, где генерируются АФК. BCL-2 предотвращает окислительное повреждение клеточных компонентов, включая липидные мембраны. BCL-2 увеличивает и выживаемость клеток, вмешиваясь в их запрограммированную гибель.
Низкая экспрессия BCL-2 в меланоцитах волосяной луковицы делает их восприимчивыми к апоптозу и нарушает их самоподдержание, что приводит к поседению волос[291][292][293][294][295]. Мыши с дефицитом BCL-2 седеют преждевременно, поскольку после первой фазы анагена все МСК из ниши теряются[296][297][298].
Однако возможность использования BCL-2 в геропротекции волос вызывает сомнения из-за опасности онкогенного действия этого белка. Этот белок блокирует апоптоз и тем самым может способствовать развитию рака, поэтому в любом случае придется соблюдать баланс. Действительно, системная блокировка BCL-2 специфически истощает стволовые клетки надбазальных волосяных фолликулов. Затем теряются супрабазальные фолликулы и нарушается цикл регенерации волосяного фолликула. Это приводит не только к седине, но и к облысению[299].
Но если вызвать избыточную экспрессию BCL-2, то возникнут онкологические заболевания кожи (об этом написано в главе об онкологических заболеваниях).
• TGF-β и Col17A1
Данные, полученные на мышах, показывают, что эпителиальные СК волосяного фолликула поддерживают соседние СК в незрелом состоянии и покое благодаря сигналам трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), который зависит от экспрессии коллагена альфа Col17A1 (производного СК)[300][301]. Экспрессия COL17A1 блокирует преждевременную дифференцировку СК и восстанавливает передачу сигналов от TGF-β. Таким образом, при дефиците Col17A1 наблюдается излишняя дифференцировка и истощение пула МСК в волосяном фолликуле. Нокаут Col17a1 или TGF-β у мышей вызывает их постепенное поседение[302]. Генотоксические же повреждения приводят к протеолизу Col17a1 и повышенной дифференцировке МСК[303][304]