.
Примечания: TGF-β – многофункциональный цитокин, играющий важную роль в индукции апоптоза, остановке клеточного роста и других физиологических и патологических реакциях. Эффекты TGF-β на МСК – индукция покоя и поддержание незрелости. Стадии покоя СК предшествует активация передачи сигналов TGF-β, подавление экспрессии меланогенных генов и резкие морфологические изменения формы клеток от дендритной до овальной[305][306][307][308].
COL17A1 – трансмембранный белок, который нужен, чтобы поддерживать связь между внутриклеточными и внеклеточными структурными элементами.
Отдельной функцией TGF-β является индукция апоптоза МСК при их переходе в состояние покоя, когда BCL-2 не функционирует. Таким образом, TGF-β может определять либо состояние покоя, либо апоптотическое состояние. Механизм TGF-β-индуцированной гибели МСК в определенных случаях способствует поседению волос у человека (например, в условиях недостаточной локальной экспрессии BCL-2 или факторов роста и выживания)[309][310].
• MITF
Одной из основных определяющих черт стволовых клеток является поддержание незрелого (недифференцированного) состояния. В меланоцитах процесс дифференцировки регулируется фактором транскрипции MITF[311][312][313]. MITF, главный транскрипционный регулятор развития меланоцитов, важен для поддержания жизнедеятельности МСК, так как он предотвращает их преждевременную дифференцировку в нише[314][315][316][317]. Мутации в гене белка MITF ускоряют дифференцировку МСК внутри ниши, тем самым вызывая их физиологическое старение и постепенное, но неотвратимое поседение[318][319][320][321].
Существует также теория поседения, связанная с работой MITF и иммунной системой. MITF регулирует не только синтез меланина и его транспорт, но и работу генов, отвечающих за выработку интерферонов, которые высвобождаются в клетке в ответ на появление вирусов. Еще в 1980-х годах ученые обнаружили, что мыши, зараженные вирусом мышиной лейкемии во внутриутробном возрасте, после рождения постепенно седеют[322]. Совсем недавно опубликованы данные, что если вырастить стерильных мышей без этого белка, то скорость поседения у них будет примерно такая же, как у обычных мышей. А вот если мыши без MITF сталкиваются с вирусом, то у них синтезируется слишком много интерферонов, что нарушает производство самих меланоцитов. Это и приводит к поседению. Это также показывали исследования, в которых мышам независимо вкалывали полицитидиловую кислоту, вещество, которая имитирует вирусную инфекцию и стимулирует синтез интерферонов. В результате мыши седели быстрее, чем обычные животные[323].
Сигналы покоя
СК остаются в покое до тех пор, пока не будет инициирована следующая волна регенерации волосяного фолликула. Новый цикл роста волос начинается, когда баланс активирующих (Wnt) и ингибирующих (BMP) сигналов из стволовой ниши и окружающей дермы смещается в сторону первых[324][325][326][327].
Прогрессирование поседения усугубляется тем, что с возрастом больше волосяных фолликулов дольше остаются в фазе покоя (телогена). Удлинение фазы покоя волосяных фолликулов во время старения[328] отражает снижение способности СК инициировать новый цикл волос. С возрастом периоды регенерации волосяного фолликула становятся более асинхронными, время его покоя удлиняется, а время роста волос укорачивается. Удивительно, но СК в стареющем волосяном фолликуле присутствуют в количестве, эквивалентном молодым волосяным фолликулам, поэтому изменения в активности цикла волос основаны не на уменьшении пула СК.
Сигнал к анагену у старых животных поступает с частотой и продолжительностью, которые аналогичны частоте и продолжительности этого сигнала у молодых. Это указывает на то, что задержка входа в анаген происходит не из-за отсутствия стимула, а, скорее, из-за нарушения способности СК волосяного фолликула эффективно его инициировать. Активность NFATc1 играет ключевую роль в задержке перехода к анагену стареющих СК. Неспособность должным образом подавлять активность NFATc1 во время активации СК задерживает переход стареющего фолликула в цикл роста волос. В совокупности эти изменения делают стареющие СК менее чувствительными к сигналу анагена[329][330].
Стволовая ниша при старении
Компартмент СК топографически отделен от матрикса волоса, где находится компартмент амплифицирующих и дифференцирующихся клеток. Разные судьбы компартмента СК и компартментов амплификации и дифференцирования объясняются поступлением специфических для ниши СК сигналов в области выпуклости[331][332].
У млекопитающих старение кожи сопровождается заметным замедлением роста волос и появлением залысин. Вероятно, во время старения СК волосяных фолликулов либо теряются, либо дифференцируются. В стареющих волосяных фолликулах были обнаружены транскрипционные изменения (особенно в генах внеклеточного матрикса), которые сопровождались глубокими структурными изменениями в стареющей нише СК[333][334][335][336][337][338][339][340].
• В СК старого волосяного фолликула также оказался повышенный уровень экспрессии гена Bdnf1, кодирующего нейротрофический и хемотаксический фактор нейронов. Это объясняет неправильное расположение сенсорных нейронов в промежутке от зоны над выпуклостью к самой выпуклости.
• Изменения в генах внеклеточного матрикса, включая нефронектин Npnt, имеют отношение к дезорганизации арректорной мышцы[341][342].
Что касается выпуклости, то у молодых мышей в конце каждого цикла роста волос появляется новая выпуклость, которая поддерживает контакт с дермальным сосочком и подпитывает следующий цикл роста волос. Волосяной фолликул молодых мышей может содержать до четырех выпуклостей. После отслаивания старого волоса безволосая выпуклость сливается с более молодыми, чтобы сохранить оставшиеся СК. В итоге у двухлетних мышей в волосяном фолликуле в основном остается одна единственная выпуклость[343][344].
Свободнорадикальная теория поседения
Волосяной фолликул человека очень чувствителен к окислительным, воспалительным, метаболическим и нейроэндокринным изменениям[345].
Окислительный стресс развивается из-за разбалансировки про- и антиоксидантных систем в клетках и тканях. Высокие уровни АФК играют существенную роль в старении и при различных патологических состояниях[346]. Повреждающее действие АФК индуцируется внутри клетки во время нормального метаболизма и извне в результате воздействия различных окислительных стрессоров окружающей среды.
Организм обладает эндогенными защитными механизмами. К ним относятся:
• антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза);
• антиоксидантные молекулы (витамин E, витамин C, глутатион, убихинон).
Существуют также внешние модуляторы АФК:
• перифолликулярные тучные клетки;
• субстанция P (в человеческих волосяных фолликулах субстанция P активирует дегрануляцию тучных клеток и индуцирует катаген, таким образом выключая меланогенез[347]).
С возрастом производство свободных радикалов увеличивается, а эффективность эндогенных защитных механизмов снижается. Это приводит к прогрессирующему повреждению клеточных структур и, предположительно, к фенотипу старения. Фенотип старения волос проявляется в снижении функции меланоцитов или поседении, а также в нарушении образования волос или облысении[348]