Разработка препаратов для лечения седины на основе каталазы находится в зачаточном состоянии, и необходимы дополнительные исследования, чтобы проверить или оспорить эту концепцию[372].
Также логично искать терапевтические мишени для замедления поседения на конечных этапах биохимического пути BCL-2. Повышенная антиоксидантная активность клеток, экспрессирующих BCL-2, – рациональный подход в терапии поседения[373].
Рисунок 19. Участие окислительного стресса в процессе поседения. Меланоциты в пигментированных волосяных фолликулах анагена у молодых и здоровых людей справляются с эндогенным окислительным стрессом, вызванным выработкой меланина. Однако у пожилых людей стрессоры вызывают изменения в пигмент-продуцирующих и антиоксидантных ферментах и кофакторах, и производство эндогенных антиоксидантов и восстанавливающих ферментов, а также факторов роста снижается. Это приводит к нарушению окислительно-восстановительной активности меланоцитов волосяного фолликула и последующему окислительному стрессу[374].
Преждевременное поседение
Поседение может быть естественным старческим или преждевременным. Старческое поседение обычно начинается после 40 лет и постепенно прогрессирует[375][376]. Преждевременное поседение начинается в возрасте до 25 лет и обычно бывает необратимым[377][378][379]. Время возникновения седины наследуется и контролируется генетически, но лежащие в его основе механизмы все еще недостаточно изучены[380][381].
Уменьшение количества меланогенно активных меланоцитов в луковице волосяных фолликулов с последующей потерей пигмента является центральным звеном в патогенезе поседения. Считается, что этому также способствуют нарушение переноса меланосом в кортикальные кератиноциты и недержание меланина из-за дегенерации меланоцитов[382]. Помимо старения, есть несколько других факторов, вызывающих преждевременное поседение, включая дефициты в питании и такие расстройства, как очаговая алопеция, витилиго или стресс[383][384].
Поседение и психологический стресс
Большинство теорий утверждают, что поседение, вызванное стрессом, чаще всего связано с работой гормонов[385].
Чтобы понять, как стресс влияет на пигментацию, ученые подвергали мышей стрессу во время фазы анагена, когда МСК и дифференцированные меланоциты располагались в разных компартментах: МСК находились рядом с выпуклостью, а дифференцированные меланоциты – в волосяной луковице. В качестве стрессоров использовались иммобилизация, хронический непредсказуемый стресс и боль. Они по-разному влияли на пигментацию волос, причем боль влияла сильнее всех.
После стресса во многих волосяных фолликулах МСК из выпуклости полностью исчезли, в то время как дифференцированные меланоциты в том же волосяном фолликуле остались нетронутыми: они продолжали вырабатывать пигмент, и шерсть животных оставалась черной. Однако после входа волосяных фолликулов в фазы катагена или телогена МСК из большинства из них исчезли, и при следующем раунде уже появилась седина. Даже несмотря на то, что некоторые волосы все же остались пигментированными, количество МСК в них также снизилось. Следовательно, поседение волос из-за стресса является результатом потери стволовых клеток, а не снижения выработки меланина[386][387].
Как происходит поседение из-за стресса?
Воздействие стрессоров на организм приводит к повышению уровня норадреналина в крови[388]. В отличие от контрольных животных, у мышей с нокаутом рецептора норадреналина при воздействии стрессора седина не возникла. Это говорит о том, что передача сигналов норадреналина, по-видимому, необходима для поседения, вызываемого стрессом[389]. При этом известно, что такое поседение не зависит от гормонов, полученных непосредственно из надпочечников[390][391].
Одним из альтернативных источников норадреналина является симпатическая нервная система (СНС). Известно, что на МСК действует норадреналин, высвобождаемый именно симпатическими нервными окончаниями. Под воздействием стресса СНС активируется, вызывая реакцию «бей или беги» за счет секреции норадреналина. В коже симпатические нервы оканчиваются рядом с выпуклостью, в которой расположены МСК. Известно, что участки кожи с большим количеством непигментированных волосков имеют более плотную симпатическую иннервацию[392][393][394].
Чтобы определить, действительно ли симпатические нервы активируются в результате стресса, ученые измерили уровень c-FOS (фактора ранней транскрипции, с помощью которого можно оценить активность нейронов). Устойчивая экспрессия c-FOS развивалась в течение одного часа после стресса, достигала пика примерно через 2–4 часа и уменьшалась через 24 часа. Из этого можно сделать вывод, что стресс ведет к активации симпатических нейронов. Чтобы проверить, влияет ли активация симпатических нервов на потерю МСК при стрессе, у экспериментальных животных были удалены симпатические нервы. За счет этого процесс поседения и потеря МСК блокировались. Напрашивается заключение, что повышенное количество норадреналина, секретируемого симпатическими нервными окончаниями, вызывает истощение пула МСК при стрессе[395].
Рисунок 20. Стволовые клетки меланоцитов и стресс. МСК расположены в выпуклости волосяного фолликула, который иннервируется симпатическими нейронами.
А. В нормальных условиях МСК мигрируют от выпуклости (красные стрелки) и дифференцируются в меланоциты во время анагена. Меланоциты синтезируют пигменты, которые придают цвет регенерированным волосам. Во время катагена и телогена они начинают умирать и мигрировать из ниши, однако остается много МСК для замены меланоцитов в следующей фазе анагена.
В. Стрессовые стимулы активируют симпатическую нервную систему, увеличивая высвобождение норадреналина в волосяных фолликулах. Норадреналин вызывает полное превращение МСК в меланоциты, которые впоследствии мигрируют из ниши. Волосяной фолликул лишен МСК, которые могли бы дифференцироваться, чтобы заменить эти меланоциты. Без каких-либо пигментных клеток, окрашивающих волосы в следующую фазу анагена, они становятся серыми или белыми[396].
Истощение МСК при излишней пролиферации
Связывание норадреналина с β2-адренорецептором приводит к быстрой пролиферации покоящихся МСК с их последующей дифференцировкой, миграцией и в конечном итоге к истощениям пула. Если подавить пролиферацию МСК, то воздействия стресса на пролиферацию, дифференцировку и миграцию МСК исчезают. Фармакологическое или генетическое подавление пролиферации МСК при стрессе помогает сохранить пигментацию волос[397][398][399][400].
Нахождение в состоянии покоя является ключевой особенностью многих соматических стволовых клеток. Чтобы проверить, влияет ли стресс на покой МСК, мыши, волосы которых вошли в фазу анагена, были подвергнуты стрессу. В результате количество пролиферирующих МСК резко возросло, при этом никаких изменений в уровне пролиферации в зрелых меланоцитах не наблюдалось. Таким образом, повышенный уровень норадреналина заставляет МСК переходить в быстрое и аномально пролиферативное состояние, сохраняя при этом зрелые меланоциты[401].
Нейтрализация действия СНС с помощью нейротоксина или блокировка высвобождения норадреналина симпатическими нейронами предотвращает поседение, вызванное стрессом. Обнаружено, что у мышей чрезмерная активация СНС вызывает поседение даже в отсутствие стресса[402][403].
Рисунок 21. Стресс вызывает истощение пула МСК за счет активации симпатических нервов. При стрессе активируются симпатические нервы, которые выделяют норадреналин в нише, где находятся МСК, за счет чего их пул истощается. Растущие волосы лишены цвета из-за того, что новые меланоциты не образуются[404].
Что касается человека, то пока неизвестно[405][406], содержит ли эпидермис человека отдельный пул МСК и подвержены ли они воздействию стресса с участием симпатических нервов. В отличие от мышей, у которых процесс поседения от психологического стресса на уровне отдельного волосяного фолликула необратим, поседение человеческого волоса (по крайней мере, при некоторых обстоятельствах) обратимо.