Важно заметить, что в последнее время КРГ, АКТГ, a-MSH, ß-эндорфин и, возможно, даже ПОМК и ТРГ идентифицируются как нейроэндокринные воспалительные агенты. Тем не менее те нейроэндокринные медиаторы, которые так сильно ингибируют пигментацию волосяного фолликула человека, специалистам еще предстоит идентифицировать. Изучение «внезапного побеления» поможет выявить эти ингибиторы пигментации.
Возможно, внезапное побеление в ответ на тяжелую психоэмоциональную травму бывает вызвано перифолликулярным нейрогенным воспалением из-за стресса, которое вызывает всплеск внутрифолликулярного образования АФК. Стержни волос седеющих волосяных фолликулов содержат огромное количество H2O2, которая обладает сильным отбеливающим действием на меланин и очень быстро проникает в ткани.
Каким же образом здоровый и полностью пигментированный волосяной фолликул защищает себя от АФК и H2O2, которые вырабатываются в больших количествах во время нормального меланогенеза и в ответ на эндогенные и экзогенные стрессоры? α-МСГ активирует Nrf2 – ключевой фактор транскрипции, который контролирует защитные системы от окислительного стресса как в меланоцитах человека, так и в кератиноцитах. Таким образом, происходит повышающая регуляция продукции α-МСГ через активацию внутрифолликулярного эквивалента оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (ГГН), а это один из механизмов, с помощью которого волосяной фолликул справляется с повышенными уровнями АФК при стрессовых реакциях.
Эффективность этой защиты объясняет, почему внезапное поседение, не связанное с очаговой алопецией, встречается так редко. Большинство людей могут довольно хорошо справляться со стрессом от H2O2, другими АФК и нейрогенным воспалением, потому что волосяной фолликул богат множеством защитных механизмов, к которым относятся:
• работа ферментов, улавливающих АФК;
• прямое поглощение АФК (в том числе за счет мелатонина и меланина);
• работа нейрогормонов, создающих противовоспалительную среду в волосяном фолликуле.
Возникновение легендарного «поседения в одночасье», таким образом, указывает на исключительно редкий случай полного краха всех ключевых защитных механизмов от окислительного стресса. Возможно, генетически закодированные или приобретенные межиндивидуальные различия в ключевых нейроэндокринологических детерминантах этих защитных механизмов могли бы объяснить относительную вероятность того, что такой коллапс произойдет. Например, люди с низким уровнем внутрифолликулярного мелатонина и производительностью α-МСГ подвергаются более высокому риску столкновения с этим явлением[445].
Альбинизм
Альбинизм – группа наследственных заболеваний, связанных с пониженным содержанием или отсутствием меланина в тканях, происходящих из эктодермы (таких как кожа, волосы и глаза). Фенотипически это выражается в характерном снижении их пигментации[446]. Наиболее распространенным и видимым типом альбинизма является глазно-кожный альбинизм (ОСА), вызванный ошибками в синтезе меланина и уменьшением его количества или полным его отсутствием в коже, волосах и глазах. Он часто связан с изменениями зрения (светобоязнь, снижение остроты зрения и нистагм)[447]. Снижение остроты зрения происходит из-за гипоплазии центральной ямки сетчатки и неправильной маршрутизации волокон зрительного нерва[448]. Кожные изменения более неоднородны и проявляются в зависимости от степени тяжести и подтипа ОСА[449].
Существует семь типов несиндромного альбинизма: от OCA1 до OCA7. Эти семь типов выделены на основе участия в их патогенезе следующих генов[450]:
• TYR (OCA1 и OCA2),
• TYRP1 (OCA3),
• SLC45A2 (OCA4),
• SLC24A5 (OCA6),
• LRMDA (OCA7).
При синдромных альбинизмах кожный и глазной пигменты отсутствуют, как и при ОСА. Их патогенез включает в себя нарушения работы генов, кодирующих белки с более широкой функцией. Мутации в них приводят к системным последствиям. Примером этого является инактивация генов, участвующих в лизосомальном синтезе. Некоторые патологические состояния проявляются в качестве альбинизма с врожденным нистагмом или генерализованной гипопигментацией. Пара синдромов имеет сходные с альбинизмом черты из-за делеций тех же генов, мутации которых вызывают ОСА типа 2: это синдромы Ангельмана и Прадера-Вилли[451].
Данные о распространенности заболеваний представлены в статьях по ссылкам[452][453][454][455]. Данные о влиянии генов на развитие болезней – в статьях по ссылкам[456][457].
ОСА1
ОСА1 типа А
Фенотип: характеризуется полным отсутствием меланина. У больных белая кожа и белые волосы. Радужка светлая, розовая или красная. Имеется нистагм, фовеальная гипоплазия (гипоплазия центральной ямки сетчатки), трансиллюминация радужной оболочки и светобоязнь.
ОСА1 типа В
Фенотип: при ОСА1 типа B (также известном как «желтый ОСА») сохранена некоторая остаточная функция гена TYR. Внешность больных изначально идентична внешности типа А, но к трем годам появляется некоторая меланизация кожи от кремового до коричневого со светлыми невусами и веснушками и волосами от желтого до светло-коричневого цвета. Радужки бывают голубыми, зелеными, ореховыми или светло-коричневыми.
Распространенность форм ОСА1А и ОСА1B: один из 40 000 в мире, это одна из наиболее распространенных форм в Америке и Китае (70 % случаев). Очень редко встречается среди афроамериканцев, при этом это самый распространенный тип среди европеоидной расы.
Влияние генов: аутосомно-рецессивное наследование. Продукт гена TYR – тирозиназа – обычно гидроксилирует L-тирозин до L-DOPA и окисляет L-DOPA до DOPA-хинона. Это служит ограничителем скорости в синтезе меланина. Утрата его функции приводит к неспособности организма синтезировать меланин.
ОСА2
Фенотип: больные с OCA2 имеют кремово-белый или смуглый цвет кожи, часто с невусами и веснушками. Волосы, брови и ресницы желтые, светлые или светло-коричневые. Радужки бывают голубыми, ореховыми, коричневыми или серыми. Также встречаются коричневый и красный фенотип OCA2. В первом случае больные выглядят нормально, с коричневой кожей, волосами и глазами, но бывают относительно гипопигментированы по сравнению с остальными членами семьи. Красный вариант встречается с сопутствующей мутацией гена MC1R. У больных светлые глаза и проблемы со зрением, волосы обычно рыжие.
Распространенность форм: OCA2 – самая распространенная форма альбинизма во всем мире (1:39 000). Афроамериканцы (1:10 000), американцы в целом (1:36 000), европейцы (1: 30 000), жители стран Африки к югу от Сахары (1: 3 900).
Влияние генов: аутосомно-рецессивный. Продукт мутантного гена, ответственного за развитие OCA2, представляет собой трансмембранный белок P меланосомы.
ОСА3
Фенотип: OCA3 встречается в основном у темнокожих людей. Для него характерны красновато-коричневая (медная) кожа, красные или красновато-желтые (рыжие) волосы, ореховый или светло-коричневый цвет радужной оболочки. Иногда имеются неопределяемые нарушения зрения.
Распространенность форм: OCA3 или рыжевато-кожный альбинизм поражает 1 из 8 500 человек в Африке и составляет 3 % случаев во всем мире. Очень редко встречается у жителей европеоидной и монголоидной расы, однако его можно встретить среди жителей Пакистана, Германии, Индии и Японии.
Влияние генов: аутосомно-рецессивный тип наследования. Мутация происходит в гене белка TYRP1. Это родственный белок 1 гена тирозиназы, который, как полагают, стабилизирует и модулирует активность тирозиназы и способствует целостности меланосом.
ОСА4
Фенотип: больные с OCA4 похожи на больных с классическим OCA2 из-за преобладания феомеланина. Кожа от кремового до коричневого цвета. Волосы никогда не бывают абсолютно белыми – могут быть от серебристо-белого до светло-русого, от желтого до светло-коричневого. Цвет кожи и волос обычно взаимосвязан. Радужки синие, ореховые, светло-коричневые.
Распространенность форм ОСА4 составляет 1:100 000. В Японии он диагностируется у одного из четырех человек, пораженных OCA. Он также возникает в немецкой, турецкой, индийской, корейской, китайской, датской и марокканской популяциях, но редко встречается в популяциях корейцев и китайцев.
Влияние генов: аутосомно-рецессивный тип наследования. Нарушена работа гена SLC45A2 – он кодирует связанный с мембраной транспортный белок (MATP), который транспортирует вещества, необходимые для биосинтеза меланина, в меланосому.
ОСА5
Фенотип: у больных с ОСА5 белая кожа и золотистые волосы, нистагм, гипоплазия фовеальной оболочки, светобоязнь и снижение остроты зрения.
Распространенность форм: встречается очень редко и упоминается только в отчете о пакистанцах.
Влияние генов: аутосомно-рецессивный тип наследования. Ген еще не идентифицирован.
ОСА6
Фенотип: OCA6 подобен OCA4 из-за аналогичной функции продукта поврежденного гена. У субъектов с ОСА6 белая кожа и светлые волосы, которые с возрастом темнеют. Радужная оболочка коричневого цвета с легким нистагмом, фовеальная гипоплазия, легкая светобоязнь.
Распространенность форм: очень редкий тип альбинизма, известно лишь о случаях в китайской семье и мужчине из восточной Индии.
Влияние генов: аутосомно-рецессивный тип наследования. Мутация в гене SLC24A5 – он кодирует Na/K/Ca-обменник со структурой, аналогичной белку, при повреждении которого развивается OCA4.
ОСА7
Фенотип: при OCA7 цвет кожи больного светлее только по сравнению с родственниками. Волосы от светло-русого до темно-коричневого. Характерны нистагм, фовеальная гипоплазия, трансиллюминация радужки.
Распространенность форм: очень редкая форма, найденная лишь у кровнородственной фарерской семьи.
Влияние генов: аутосомно-рецессивный тип наследования. Нарушения в работе гена LRMDA – он кодирует белок, участвующий в дифференцировке меланоцитов[458].