Фенотип: кожа от белого до оливкового цвета. Волосы от белого до коричневого. Радужная оболочка гипопигментирована с нистагмом, фовеальной гипоплазией и трансиллюминацией радужки. В тканях, особенно в почках и легких, происходит накопление воскообразного жирово-белкового соединения цероида липофусцина. Бывают легкие или умеренные кровотечения из-за дисфункции тромбоцитов и некоторых аномалий легких или почек из-за отложения цероидов. Пациенты с некоторыми формами синдрома имеют иммунодефицит (нейтропению) и гемофагоцитарный синдром с вовлечением гена AP (HPS2, HPS10) из-за дисфункции лизосом. Наиболее тяжелые формы (HPS1, HPS4) связаны с мутацией белка BLOC-3 и с развитием фиброза легких и гранулематозного колита к 30 годам.
Распространенность форм: составляет 1:500 000 во всем мире, встречается очень редко, за исключением Пуэрто-Рико, где болеет примерно один из 1800 человек.
Влияние генов: аутосомно-рецессивный тип наследования. Идентифицировано десять различных генотипов по нарушению в работе следующих генов: HPS1, AP3B1 (HPS2), HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1 (HPS7), BLOC1S3 (HPS8), BLOC1S6 (PLDN), AP3D1 (HPS10).
Синдром Чедиака-Хигаси
Фенотип: частичный ОСА (гипопигментированная кожа, серебристые волосы, нистагм, фовеальная гипоплазия, светобоязнь). Все больные страдают от повышенной восприимчивости к гнойным инфекциям, нейтропении, периферической невропатии, легкой коагулопатии.
Распространенность форм: встречается очень редко (за последние 20 лет было опубликовано менее 500 случаев).
Влияние генов: аутосомно-рецессивный тип наследования. Нарушения в гене LYST, кодирующем белок, который направляет доставку материала в лизосомы. Мутации приводят к образованию гигантских цитоплазматических гранул (лизосом) со сниженным хемотаксисом лейкоцитов и тромбоцитов. Это вызывает характерную повышенную восприимчивость к гнойным инфекциям, нейтропении, периферической невропатии, легкой коагулопатии и гипомеланозу.
Синдром Ангельмана и синдром Прадера-Вилли
Фенотип: гипопигментированная кожа и волосы по сравнению с другими членами семьи. Особенностей зрения (нистагм, фовеальная гипоплазия) обычно нет или они слабо выражены, однако если они присутствуют, то выражаются, как при OCA2.
Распространенность форм первого – от 1:12 000 до 20 000, а второго – 1:15 000. Однако только около 1 % пациентов с этими синдромами имеют делеции смежных генов, которые приводят к OCA2-подобной форме.
Влияние генов: оба возникают из-за спонтанных, ненаследуемых частичных делеций хромосомы 15q. Альбинизм развивается из-за того, что аллель OCA2, расположенная на одной хромосоме 15q, делает больных гаплонедостаточными для продукта гена OCA2, белка P. Полный механизм, с помощью которого это происходит, пока необъясним, поскольку гетерозиготы по мутациям гена OCA2, производящие одну нефункциональную копию белка P, все еще фенотипически нормальны. Синдром Ангельмана – это результат делеции на материнской хромосоме 15q или монородительской дисомии хромосомы 15, причем обе копии имеют отцовское происхождение. Синдром Прадера-Вилли возникает из-за делеции отцовской хромосомы 15q или из-за однородительской дисомии хромосомы 15, причем обе копии имеют материнское происхождение.
Глазной альбинизм
Фенотип: гипопигментация ограничивается глазами. Кожа немного бледнее только по сравнению с другими членами семьи. Характерны нистагм, фовеальная гипоплазия, светобоязнь. Поскольку 90 % женщин-носителей имеют X-инактивацию, они обладают пигментным мозаицизмом в сетчатке. Это помогает поставить диагноз больным детям мужского пола и отличить OСA1 от OCA2 в семьях с более светлой кожей[459].
Распространенность форм составляет 1: 50 000[460][461][462][463].
Влияние генов: Х-сцепленный тип наследования. Нарушения в гене GPR143. Его генный продукт представляет собой рецептор, связанный с G-белком, мутация в котором приводит к дисфункциональному меланосомному биогенезу. Не влияет на волосы и кожу.
Причины возникновения альбинизма
Альбинизм в любой из его форм является результатом наследственных мутаций, которые приводят к возникновению дефектных меланоцитов, неспособных должным образом синтезировать меланин или распределять его по кожным тканям[464][465].
Меланин известен благодаря своей роли в защите от ультрафиолета, но он также играет роль как в эмбриональном развитии глазных структур, так и в развитии зрительных трактов. Две наиболее распространенные формы меланина – эумеланин и феомеланин. Эумеланин придает коже черный или коричневый цвет и участвует в ее защите от повреждений ультрафиолетовым излучением B (UVB), поглощая и рассеивая лучи и снижая их канцерогенное действие на ДНК. Феомеланин не защищает от ультрафиолета, и люди, у которых он преобладает, имеют рыжие или светлые волосы и светлую румяную кожу. Синтез эумеланина стимулируется активацией рецепторов меланокортина 1 (MC1R) на меланоцитах. Первая стадия синтеза, которая ограничивает его скорость, включает в себя окисление L-тирозина до DOPA DOPA-тирозиназой. Мутации в гене тирозиназы приводят к полной потере меланоцитами способности продуцировать эумеланин. Мутации с потерей функции в любом типе OCA вызывают нарушение синтеза эумеланина и созревание меланосом, однако могут при этом не влиять на уровни феомеланина. Активнее всего в процессе пигментации участвует феомеланин, который насыщает цветом кожу, волосы и радужную оболочку.
Иногда нарушения при синдромном альбинизме сильнее затрагивают процессы производства или распределения меланосом через базальный слой в кератиноциты из меланоцитов, но не так сильно влияют на синтез меланина[466].
Последствия гипомеланоза
Последствия ОСА для здоровья, в первую очередь, связаны с повышенной чувствительностью организма к ультрафиолету[467]. Основные последствия гипомеланоза можно разделить на офтальмологические и дерматологические[468].
Офтальмологические последствия гипомеланоза
Меланин участвует также и в нормальном развития зрительных органов. Он работает как индуктор и внутриутробный организатор образования ямки, зрительных нервов, зрительных трактов и зрительной коры. Снижение синтеза меланина в глазу во время развития связано с неполным развитием ямки и с изменениями аксонов в зрительных нервах и трактах.
Меланин сигнализирует о миграции развивающихся волокон зрительного нерва. Пересечение нервных волокон от каждого глаза в перекресте зрительных нервов к контралатеральной затылочной доле необходимо для бинокулярного зрения. Однако при альбинизме некоторые аксоны, которые берут начало в ганглионарных клетках сетчатки, ошибочно проецируются на дорсальное латеральное коленчатое ядро контралатерального полушария. Это ведет к чрезмерному пересечению волокон в перекресте зрительных нервов. Неправильная «прокладка» нервных волокон от глаза к органу восприятия, головному мозгу, способствует нарушению бинокулярного зрения, проявляющемуся в виде косоглазия. Полное отсутствие или даже частичный дефицит меланина в утробе матери приводит к развитию аномалий структуры глаза и неправильной маршрутизации зрительного тракта и создает множество необратимых внутриглазных (рефракционных) и экстраокулярных (глазодвигательных или нерефракционных) проблем[469][470].
Дерматологические последствия гипомеланоза
Альбинизм приводит к повышенному риску повреждения кожи солнцем (солнечное лентиго, актинический кератоз, солнечная эритема) и возникновению злокачественных новообразований, связанных с УФ-излучением (особенно плоскоклеточного рака). Большинство людей с тяжелыми формами ОСА не загорают и легко обгорают.
Ожидаемая продолжительность жизни среди несиндромальной популяции OCA сопоставима с продолжительностью жизни в общей популяции, однако у таких людей существует повышенный риск смерти от рака кожи: его величина варьируется в зависимости от количества относительного солнечного света в географической зоне и определенных социально-экономических проблем[471][472].
Плоскоклеточный рак – это одно из самых распространенных злокачественных новообразований среди альбиносов (на него приходится более 75 % случаев злокачественных новообразований), которое развивается уже в подростковом возрасте. Исследования показали, что более 70 % случаев плоскоклеточного рака локализовались в области головы и шеи. Также было выяснено, что голова, лицо и руки склонны к поражению в равной степени.
Альбинизм увеличивает относительный риск возникновения плоскоклеточного рака в 1000 раз, по крайней мере, среди африканского населения. Кумулятивное пребывание на солнце – это основной фактор риска, поскольку заболеваемость пациентов раком увеличивается с возрастом.
Базально-клеточная карцинома составляет около 24 % злокачественных новообразований у альбиносов, оставшийся 1 % – меланома. Меланомы действительно довольно редки, и в литературе имеется лишь несколько сообщений о случаях их возникновения даже несмотря на то, что меланоциты в коже альбиносов все же присутствуют[473].