Примерно на девятой неделе беременности эпидермис плода дает начало маленьким зачаткам специализированных клеток, которые образуют волосяной фолликул и связанные с ним придатки. Клетки будущей дермы подают сигнал эпидермальным клеткам о пролиферации и миграции вниз, к дерме. В ответ эпидермис дает указание нижележащим дермальным клеткам сбиваться в кучку и образовывать дермальный сосочек.
Первым признаком развития волосяного фолликула является формирование волосяной плакоды: по мере того как развивающийся фолликул расширяется вниз и обволакивает дермальный сосочек, клетки в его основании поддерживают высокую скорость деления. Во время созревания фолликула эти пролиферирующие (матричные) клетки начинают дифференцироваться во внутреннюю корневую оболочку (IRS), из которой потом развивается будущий стержень волоса. Внешний слой клеток становится внешней корневой оболочкой (ORS), которая прилегает к эпидермису и окружена снаружи базальной мембраной.
После этого активное деление клеток в матриксе прекращается, и нижние две трети волосяного фолликула быстро отмирают (в стадии катагена). Эпителиальная нить, окруженная базальной мембраной, тянет дермальный сосочек вверх, и он останавливается чуть ниже основания выпуклости (в стадии телогена). В первом цикле роста волос телоген длится примерно один день, однако в дальнейшем эта фаза становится все более длительной. Новый цикл регенерации волос (анаген) начинается с появления пролиферирующего зародыша волос, и его развитие с образованием зрелого фолликула имеет значительное сходство с развитием фолликулов у эмбриона.
После завершения процесса формирования фолликулов у плода имеется волосяной фолликул, содержащий матрикс (полученный из эктодермы) и нижележащий дермальный сосочек (полученный из мезодермы). Кроме того, вокруг каждого фолликула находятся арректорная мышца и сальная железа.
Когда формируется волосяной фолликул, у плода начинают расти волосы лануго. Они очень тонкие и короткие. В конечном итоге на сроке беременности примерно от 36 до 40 недель волосы лануго заменяются пушковыми волосами, покрывающими большую часть тела. Между тем на некоторых участках тела, например, на коже головы, бровях и ресницах, уже можно найти и более густые терминальные волоски.
После рождения человека новые волосяные фолликулы у него, увы, больше не образуются, а вот их размер меняться как раз может[14][15]. Циклы роста и дегенерации волос сменяют друг друга на протяжении всей жизни, что подтверждает существование стволовых клеток, поддерживающих эти процессы.
Гены циркадных ритмов и циклы роста волос
Наши суточные ритмы (время отхода ко сну, время пробуждения и максимальной работоспособности) регулируются не только внешними стимулами в виде смены дня и ночи. У всех видов живых организмов, имеющих суточные (циркадные) ритмы, включая животных, растения, грибы и даже цианобактерии, внутри имеется своеобразный биохимический «маятник»: белки, вступающие друг с другом в циклические реакции с периодичностью примерно одни сутки.
Биохимический «маятник» человека состоит из факторов транскрипции CLOCK и BMAL1 и генов-мишеней: трех генов с говорящим названием Periods (Per 1, 2 и 3) и двух криптохромов – Cryptochromes (Cry 1 и 2). Следует отметить, что криптохромы – это очень древние и эволюционно консервативные белки. Они присутствуют не только у животных, но и у растений, где выполняют функцию сенсоров света и тьмы и таким образом регулируют также циркадные ритмы[16].
CLOCK и BMAL1 активируют PER и CRY, а те в свою очередь ингибируют транскрипционную активность BMAL1-CLOCK, формируя петлю отрицательной обратной связи. Это приводит к ритмической экспрессии комплекса BMAL1-CLOCK с периодичностью 24 часа, и этот комплекс служит своеобразным биохимическим маятником.
Рисунок 5.1. Работа комплекса CLOCK/BMAL1 лежит в основе механизма циркадных ритмов млекопитающих. Он активирует несколько генов, среди которых Per 1, 2, 3 и Cry 1, 2. Белки – продукты этих генов – перемещаются в ядро, где ингибируют транскрипционную активность комплекса CLOCK/BMAL1. REV-ERBα – еще один ген, контролируемый комплексом CLOCK/BMAL1, белковым продуктом которого является отрицательный регулятор экспрессии Bmal1. Кроме того, REV-ERBα подавляет экспрессию ингибитора клеточного цикла – p21. В отсутствие BMAL1 подавление REV-ERBα приводит к высокой экспрессии p21 и задержке зародышевых клеток волос в фазе G1, что останавливает анаген.
Рисунок 5.2. Обозначения: APM – мышца arrector pili, Bu – выпуклость, CH – клубный волос, CTS – соединительнотканная оболочка, DP – дермальный сосочек, EM – эпителиальная мембрана, HS – стержень волоса, IRS – внутреннее корневое влагалище, Ma – матрица, ORS – внешняя корневая оболочка, SB – сальная железа, SHG – вторичный росток волос[17].
Функции генов циркадных ритмов не исчерпываются только самими циркадными ритмами – они задействованы также и в росте волос. В телогене и раннем анагене активируются гены-мишени комплекса CLOCK/BMAL1. Из-за того что в коже они экспрессируются с четким циркадным ритмом, амплитуда уровня их экспрессии наиболее высока во время телогена и раннего анагена. Это указывает на то, что их активность зависит как от циркадного механизма, так и от цикла роста волос[18][19][20].
Рисунок 6. Диаграмма, отражающая ритмическую циркадную экспрессию гена Dbp (активатор транскрипции) на разных фазах цикла роста волос. Амплитуда экспрессии Dbp коррелирует с прогрессированием цикла волосяного фолликула: она становится максимальной во время телогена[21].
Гены циркадных часов экспрессируют все типы клеток кожи, но местом наиболее заметной ритмической экспрессии циркадных генов во время телогена и раннего анагена является вторичный зародыш волоса. Это отдел, расположенный между дермальным сосочком и выпуклостью. Он содержит пролиферативные стволовые клетки, которые мигрировали из выпуклости во время позднего катагена и раннего телогена[22][23][24]. Вторичные зародышевые клетки волоса во время инициации анагена активируются первичными, в результате чего формируются размножающиеся клетки волосяного матрикса, а в конечном итоге и стержень волоса[25][26][27].
У мышей, мутантных по генам Clock и Bmal1, анаген значительно задерживается, причем этот эффект наиболее выражен у мышей с дефицитом именно Bmal1. Такие мыши имеют целый ряд отличий от мышей дикого типа. Исследования показали следующее.
• В то время как в ходе анагена в большинстве волосяных фолликулов у здоровых мышей уже образовались волосяной матрикс и стержень волоса с волосяной луковицей, мутантные по Bmal1 животные все еще оставались в самой первой его фазе. В результате волосяные фолликулы экспериментальных животных возобновили нормальное развитие цикла роста волос лишь после почти недельной задержки. При этом аномалий в структуре зрелых фолликулов анагена у мутантных по Bmal1 или Clock мышей не было, что подтверждает участие генов циркадных часов, в первую очередь, в механизмах перехода телоген-анаген.
• Во вторичном зародыше волос раннего анагена в волосяных фолликулах мутантных по Bmal1 животных отсутствовали делящиеся клетки. При этом эпидермис и дерма этих мышей их содержали, значит, дефект пролиферации специфичен именно для волосяного фолликула[28][29].
• Во вторичном зародыше волос волосяных фолликулов мутантных животных отсутствовал фосфорилированный белок ретинобластомы (Rb) (маркер прохождения клеточного цикла через контрольную точку G1-S), хотя в норме его очень много. Это говорит о том, что в волосяных фолликулах экспериментальных мышей клетки-предшественники вторичного зародыша волос раннего анагена задерживаются в контрольной точке клеточного цикла G1-S.
• В коже мышей с дефицитом Bmal1 во время телогена оказалась затронута экспрессия нескольких генов-мишеней CLOCK-BMAL1, в том числе Rev-Erbα. Она снижалась в целых пятнадцать раз! Мы знаем, что REV-ERBα напрямую подавляет экспрессию гена, кодирующего ингибитор клеточного цикла G1-p21. Таким образом, в мутантной коже p21 активируется примерно в 2,5 раза сильнее.
• Активация p21 у экспериментальных животных привела к замедлению прогрессирования клеточного цикла в фазах G1-S в клетках-предшественниках вторичного зародыша волос[30].
Пигментация волос
Пигментация волос – это результат активности специальных клеток меланоцитов. Они названы так потому, что эти клетки производят пигмент меланин и откладывают его в стержень волоса по мере его формирования[31]. Меланоциты находятся в луковице волосяного фолликула.
Пигментация фолликулов чувствительна к многочисленным внутренним факторам. На нее влияют:
• фаза цикла роста волос;
• место расположения фолликула на теле;
• раса и пол;
• чувствительность к гормонам;
• генетические дефекты;
• возрастные изменения.