Существует несколько типов OCA, вызванных мутациями. Мутации возникают в генах TYR (OCA-1), OCA2 (OCA-2), TYRP1 (OCA-3), SLC45A2 (OCA-4)[474], LRDMA (ОСА-7). Рассмотрим подробно первые четыре.
TYR
TYR расположен на хромосоме 11q14.3. Ген состоит из 5 экзонов, охватывающих около 65 т. п. н. геномной ДНК и кодирующих белок из 529 аминокислот.
Тирозиназа – это оксидаза, участвующая в образовании пигментов, таких как меланины и другие полифенольные соединения. Тирозиназа катализирует несколько стадий синтеза меланина, включая важнейшие первую и вторую реакции: гидроксилирование тирозина до L-DOPA и окисление L-DOPA до DOPA-хинона. Мутации в TYR могут вызывать развитие полной или частичной ОСА в зависимости от остаточной активности продукта гена[475][476].
OCA1 вызывается мутациями TYR и проявляет наиболее тяжелый фенотип. На сегодняшний день известно, что более 300 вариантов мутаций TYR вызывают альбинизм. Большинство из них представляют собой миссенс-мутации. OCA1A вызывается мутацией, из-за которой полностью отсутствует активность тирозиназы. Тип OCA1B развивается за счет мутаций, вызывающих снижение активности тирозиназы, поэтому волосы и кожа людей с OCA1B могут со временем потемнеть[477][478].
Как и при всех рецессивных заболеваниях, фенотип определяется «самой легкой» мутацией[479].
OCA2
Мутации в гене OCA2 (ранее известном как P-ген) вызывают фенотип OCA2. Ген состоит из 24 экзонов, охватывающих почти 345 т. п. н. геномной ДНК в области 15q11.2-q12 и кодирующих белок из 838 аминокислот. OCA2 представляет собой интегральный меланосомный белок массой 110 кДа с 12 трансмембранными доменами. Хотя функция OCA2 точно не охарактеризована, этот белок является важным компонентом меланосомальной мембраны. Он участвует в транспортировке аминокислоты тирозина, предшественника синтеза меланина, внутри меланоцита. Он также регулирует pH меланосомы и созревание меланосом. Белок OCA2 важен для нормального биогенеза меланосом, а также для нормального процессинга и транспорта меланосомных белков, таких как TYR и TYRP1.
В гене было идентифицировано более 140 мутаций. В базе данных мутаций генов человека перечислены 72 мутации в OCA2, вызывающие OCA2. Дефекты OCA2 ведут к накоплению тирозиназы в сети Гольджи, откуда пептид транспортируется к плазматической мембране и в конечном итоге секретируется из клеток. Клинически ОСА2 в значительной степени перекрывается с ОСА1 В, что обычно приводит к частичной ОСА[480][481][482].
TYRP1
OCA3 вызывается мутациями в TYRP1. TYRP1 расположен на 9p23 и структурно подобен TYR. Он охватывает почти 17 т. п. н. геномной ДНК и состоит из 8 экзонов, кодирующих белок из 536 аминокислот. Белок TYRP1 обладает активностью монофенолмонооксигеназы, которая необходима для синтеза черного и коричневого эумеланина.
TYRP1 – это фермент в пути биосинтеза меланина, катализирующий окисление мономеров 5,6-дигидроксииндол-2-карбоновой кислоты в меланин. TYRP1 существует в виде высокомолекулярных комплексов с тирозиназой и DCT/TYRP2 на меланосомной мембране. В этих комплексах TYRP1 стабилизирует тирозиназу, подавляя ее активность. В отсутствие TYRP1 тирозиназа быстро деградирует. Предполагается, что фосфорилирование хвостового домена тирозиназы обеспечивает взаимодействие между тирозиназой и TYRP1. Мутации в TYRP1 вызывают частичный OCA, поскольку больные обычно накапливают красноватый пигмент в своих волосах и коже.
Рисунок 23. Процессинг тирозиназы (TYR) и родственного тирозиназе белка 1 (TYRP1) и путь биосинтеза меланина в меланоците и в меланосоме. Схематическое изображение биогенеза меланосом в меланоците и транспортировка TYR и TYRP1 из эндоплазматического ретикулума (ER) через аппарат Гольджи в развивающуюся меланосому. Указаны места, где транспорт или сортировка TYR и TYRP1 от синтеза в эндоплазматическом ретикулуме в меланосомы прекращается из-за мутаций в четырех генах, ответственных за OCA (от OCA1 до OCA4).
До недавнего времени OCA3 был известен только у лиц африканского происхождения, однако в настоящее время мутации в TYRP1 были идентифицированы как в большой пакистанской семье, так и у одного пациента европеоидной расы[483][484].
SLC45A2
Мутации в гене белка-переносчика MATP, также известного как SLC45A2, вызывают OCA4. MATP состоит из 7 экзонов, охватывающих приблизительно 40 т. п. н. геномной ДНК в хромосомной позиции 5p13.3. Белок MATP состоит из 530 аминокислот, содержит 12 трансмембранных доменов и экспрессируется в клеточных линиях меланомы. Мутации в SLC45A2 вызывают неправильную маршрутизацию тирозиназы, подобную клеточному фенотипу OCA2. Мутации в SLC45A2 могут вызывать частичный или почти полный ОСА. Мутации в MATP были впервые обнаружены у турецкого пациента с OCA и с тех пор были найдены также у немецких, японских и корейских пациентов с OCA[485][486].
Все типы ОСА передаются по наследству аутосомно-рецессивно. Таким образом, родители больного ребенка являются обязательными носителями мутации. Риск рецидива для другого ребенка составляет 25 %, а у здоровых братьев и сестер риск оказаться носителями составляет 67 %. Потомки пострадавшего обязательно несут в себе мутацию, однако у них никаких симптомов не возникает[487].
Гипертрихоз
Гипертрихоз – это чрезмерный рост волос на любой части или на всем теле по сравнению с людьми того же возраста, пола и расы, не зависящий от избытка андрогенов[488][489].
Гирсутизм, в свою очередь, – это разновидность гипертрихоза, при котором наблюдается усиление андрогензависимого роста волос. Обычно это встречается у женщин, у которых происходит чрезмерный рост волос с их распределением по мужскому типу[490].
Гипертрихоз классифицируется по следующим показателям:
• по времени начала (врожденный или приобретенный);
• по степени распространения (генерализованный или ограниченный);
• по локализации;
• по изолированности заболевания или его связи с другими.
Клиническая картина гипертрихоза у разных людей может различаться: волосы варьируют от лануго до пушковых и терминальных, .
Гипертрихоз в истории
Люди, страдающие гипертрихозом, изучались со времен Средневековья и эпохи Возрождения. В то время интерес к ним появлялся из-за характерного фенотипа: благодаря своему особенному виду они часто демонстрировались в цирках и на ярмарках.
Одним из людей, страдающих этим заболеванием, была известная женщина Джулия Пастрана – мексиканская танцовщица, которую выставляли напоказ в цирке в США в середине XIX века. Ее тело, за исключением ладоней и подошв, было полностью покрыто волосами разной длины[491].
Рисунок 24. Джулия Пастрана.
Врожденный и приобретенный гипертрихозы
Врожденный гипертрихоз встречается редко и может быть либо изолированным состоянием кожи, либо компонентом других заболеваний. Предполагается, что он связан с избыточной стимуляцией волосяных фолликулов андрогеноподобными гормонами. Известно, что врожденный гипертрихоз связан с задержкой интеллекта, эпилепсией и другими аномалиями развития, включая лицевой дисморфизм и аномалии глаз, сердца, костей и почек.
Врожденный гипертрихоз подразделяется на следующие виды расстройств:
• изолированные;
• связанные с другими аномалиями или неврологическими расстройствами;
• болезни в контексте сложных синдромов;
• необычные расстройства с гипертрихозом.
Одной из гипотез, объясняющих фенотип гипертрихоза, является гипотеза атавистической реверсии подавленного предкового гена. В ходе эволюции активность генов, вызывающих рост волос, заглушалась, и появление лишних волос у здоровых людей является результатом ошибочной реактивации таких генов. Известно об участии восьмой хромосомы в патогенезе гипертрихоза у пациентов с генерализованным врожденным гипертрихозом типа Амбраса и участии в патогенезе заболевания хромосомы X в локусе Xq24-q27.1[492].
Также в патогенезе гипетрихоза играют роль специфические молекулярные дефекты, например:
• синдром Корнелии де Ланге с участием генов n11bl, smc1a, smc3, rad21 и hdace;
• синдром Коффина-Сириса (гены baf);
• синдром Видемана-Штайнера (ген kmt2a)[493].
Конкретными механизмами, которые приводят к чрезмерному росту волос, являются следующие:
• увеличение продолжительности анагена;
• повышение плотности волосяных фолликулов;
• превращение пушкового волоса в терминальный, при котором тонкие, непигментированные волосы прорастают глубже в дерму и становятся пигментированными[494].
Приобретенный гипертрихоз встречается чаще. Он вторичен по отношению к множеству причин, включая побочные эффекты лекарств, метаболические и эндокринные нарушения, кожные аутовоспалительные или инфекционные заболевания, недоедание и нервную анорексию, а также новообразования яичников и надпочечников