Гипотиреоз
Клинический случай. У семимесячного младенца с чрезмерным оволосением на лбу отмечался хриплый крик, чрезмерная сонливость, запоры, чрезмерно крупный язык, вздутие живота, левая паховая и пупочная грыжи. Вес ребенка составлял 4,1 кг, что свидетельствует о его неспособности нормально развиваться. Обследование показало, что у ребенка маленькая щитовидная железа без очаговых поражений. Был поставлен диагноз гипертрихоза, вторичный по отношению к врожденному гипотиреозу. Вероятно, его механизм связан со стимуляцией роста волос андрогенами под влиянием ТТГ. Гипертрихоз у ребенка прошел после четырех месяцев заместительной терапии тироксином, что доказывает присутствие причинно-следственной связи между гипертрихозом и гипотиреозом.
Врожденный гипотиреоз – это наиболее распространенное врожденное эндокринное заболевание, оно встречается в одном случае на 3000–4000 новорожденных. Его причины можно разделить на две группы: дефекты развития щитовидной железы (дисгенезия щитовидной железы) и врожденные нарушения биосинтеза гормонов щитовидной железы (дисгормоногенез).
Еще одно доказательство этому – четверо детей с гирсутизмом, которым помогла заместительная терапия тироксином. У 10-летней девочки гипертрихоз, связанный с первичным гипотиреозом, полностью прошел после терапии тироксином. У трех детей нелеченный первичный гипотиреоз привел к гипертрихозу и гиперплазии гипофиза, и эти отклонения исчезли после терапии гормонами щитовидной железы[503].
Порфирия
Порфирии – это группа заболеваний, возникающих из-за нарушения биосинтеза гема, которые могут иметь нейровисцеральные, гематологические и кожные проявления. Врожденная эритропоэтическая порфирия является самой редкой из порфирий, вызывающих гипертрихоз.
Клинический случай. Пятилетнюю девочку с жалобой на чрезмерный рост волос на лице и руках обследовали на предмет гормонального статуса, который всегда был нормальным. У нее были зуд и жжение при воздействии солнечного света. Осмотр показал густые концевые волосы на лице, предплечьях и ниже колен, утолщение кожи над пальцами и терминальный онихолизис, красноватую пигментацию зубов (эритродонтию) и спленомегалию. Уровень гемоглобина был низким, а уровень лактатдегидрогеназы – повышенным, что свидетельствовало о гемолизе. В результате скрининга мочи на порфирин был поставлен диагноз порфирии.
Порфирии возникают из-за измененной активности специфических ферментов пути биосинтеза гема и связаны с накоплением его промежуточных продуктов.
Классическое дерматологическое проявление – кожная светочувствительность, приводящая к образованию пузырьков и пузырей. Происходит утолщение, рубцевание и кальцификация кожи, а также реабсорбция концевых частей пальцев, что напоминает склеродермию, – псевдосклеродермия. Гипертрихоз при порфирии возникает на участках кожи, подверженных воздействию солнца[504].
Влияние генов на гипертрихоз
Наследственные гипертрихозы – это группа синдромов чрезмерного роста волос, которые у людей встречаются крайне редко, поражая лишь одного человека на миллиард[505]. Рассмотрим влияние генов на некоторые из них.
Влияние положения фактора транскрипции TRPS1
Влияние положения фактора транскрипции TRPS1 связано с развитием синдрома Амбраса у людей. Белок TRPS1 экспрессируется в клетках дермального сосочка и в пролиферативных эпителиальных клетках волосяных фолликулов человека и мыши. Мутации в TRPS1 на хромосоме 8q23 у человека приводят к аутосомно-доминантному наследованию трихоринофалангеального синдрома типов I и III, которые характеризуются редкими и медленно растущими волосами на коже головы, а также черепно-лицевыми и скелетными аномалиями.
Часть хромосомы 17q человека содержат гены, которые способствуют чрезмерному росту волос. Серия микроделеций на этой хромосоме идентифицирована в трех случаях семейного врожденного генерализованного терминального гипертрихоза с гиперплазией десен. Также выявлена микродупликация de novo в этой же области при спорадической форме этого заболевания. Область, общая для каждого из этих случаев, находится перед геном белка SOX9. Это ген, который необходим для поддержания работы пула стволовых клеток волосяных фолликулов. TRPS1 регулирует работу SOX9 для контроля пролиферации эпителия в развивающемся фолликуле. Влияние положения TRPS1 на целевой ген белка SOX9, вероятно, вовлечено в патологию гипертрихоза человека. Экспрессия TRPS1 уравновешивает регуляцию экспрессии Sox9 в пролиферативных эпителиальных клетках волосяных фолликулов, при этом Shh и его нижестоящий эффектор действуют как позитивные регуляторы экспрессии SOX9, а TRPS1 репрессирует транскрипцию Sox9.
Эффекты положения на TRPS1, а также на его ген-мишень SOX9 играют причинную роль в патогенезе гипертрихозов человека. Таким образом, хотя внутригенные мутации или делеции каждого из этих генов приводят к развитию аномалиий волос и костей, они являются также участниками долгосрочной регуляции, и при нарушении могут возникать уникальные фенотипы в местах экспрессии этих генов[506].
Ген ABC-переносчика липидов ABCA5
При врожденном генерализованном терминальном гипертрихозе (ГТГ) терминальные волосы появляются на тех участках тела, где должны быть пушковые. Это происходит, скорее всего, во время позднего морфогенеза волосяного фолликула или сразу же после него. В норме волосы лануго выпадают в утробе матери, а затем пушковые волосы заменяются терминальными. Вероятно, фенотип чрезмерного разрастания волос при ГТГ обусловлен увеличенной продолжительностью анагена, поскольку волосы, образующиеся по всему телу, длиннее, чем считается нормальным для этого возраста, расы и пола человека[507].
ABCA5 – это ген, играющий важную роль в процессе роста волос. Предполагается, что потеря функционального переносчика ABCA5 во внутреннем корневом влагалище волосяных фолликулов способствует чрезмерному разрастанию волос за счет блокировки оттока холестерина. В эпителиальном и в мезенхимальном отделах волосяных фолликулов человека и мыши обнаруживаются высокие уровни экспрессии ABCA5, а у пациентов с ГТГ эта экспрессия значительно снижена или полностью отсутствует[508].
Примечание. ABCA5 – это лизосомальный белок-переносчик липидов. Замена одной пары оснований в сайте его сплайсинга вызывает неправильный сплайсинг транскрипта и снижение уровня содержания белка во всех волосяных фолликулах[509].
Нарушение в работе ABCA5 приводит к лизосомальной дисфункции и к накоплению аутофагосом, а также к увеличению количества холестерина в лизосомах кератиноцитов[510].
Идентифицирован случай развития спорадического ГТГ с транслокацией и делецией, затрагивающей ABCA5. При этом уровень экспрессии ABCA5 оказался резко снижен во всем эпителии волосяного фолликула. При развитии спорадического ГТГ это можно объяснить следующим:
• транс-механизмом регуляции экспрессии гена ABCA5 через энхансер или какой-либо другой регуляторный элемент, в результате работы которого удалением одной копии ABCA5 и его регуляторных элементов отменяется экспрессия гена на другом аллеле;
• экспрессией ABCA5 предпочтительно с одного аллеля. В этом случае удаление транскрипционно-активного аллеля приведет к потере экспрессии гена, тем самым повторяя фенотип мутации потери функции;
• изменением количества копий гена ABCA5 в случае, если этого достаточно. Механизм потери функциональности гена отличен от того, который появляется в ходе возникновения мутаций.
Так как в кератиноцитах пациентов с ГТГ наблюдается снижение экспрессии SOX9, то есть вероятность, что фенотип чрезмерного роста волос, наблюдаемый при спорадическом ГТГ, может быть результатом как пониженной экспрессии ABCA5, так и SOX9.
Мутации в переносчиках ABC зарегистрированы при нескольких других генетических заболеваниях кожи, включая пластинчатый ихтиоз 2 типа, тяжелый и летальный ихтиоз, ихтиоз Арлекина и синдром Канту, а также при эластической псевдоксантоме[511].
Рецептор андрогенов человека
Предпубертатный гипертрихоз – доброкачественное состояние, характеризующееся чрезмерным ростом пушковых волос на неандрогензависимых участках тела по сравнению с их количеством, обычно присутствующим у нормальных субъектов того же возраста, расы и пола.
Рецептор андрогенов человека – основной регулятор передачи сигналов андрогенов в клетке. Он кодируется геном AR, находящимся в Х-хромосоме. Трансактиваторный домен белка AR содержит два сегмента тринуклеотидных повторов, которые кодируют полиглутаминовые (CAG) и глициновые (GGN) участки. Известно, что есть связь между длиной CAG-повторов с чувствительностью к андрогенам. Количество повторов CAG рецептора андрогенов варьируется от 11 до 35, уменьшение его числа связано с повышенным транскрипционным ответом на андрогены. Было изучено 97 ановуляторных женщин с ультразвуковыми признаками синдрома поликистозных яичников. Выяснилось, что те пациентки, у кого среднее значение повторов между двумя аллелями оказалось меньше 21, имели более низкие уровни андрогенов и более яркие клинические признаки акне или гирсутизма.
Комбинированный анализ совместного вклада последовательностей с повторами CAG и GGC показал значительно более высокую распространенность наиболее чувствительных к андрогенам комбинаций (<18 CAG + 17/17 GGC и <14 CAG + 17/18 GGC) у девочек с гипертрихозом. При нормальных уровнях андрогенов у них может развиться гипертрихоз из-за повышенной чувствительности рецепторов андрогенов[512].