Гипертрихоз, вызванный лекарственными средствами, обратим при отмене препарата. Обратный процесс может занять от нескольких месяцев до нескольких лет в зависимости от длины цикла роста волос в пораженной области (на лице – около трех месяцев, на руках – около года)[513].
Терапия ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) – это трансмембранный гликопротеин, член семейства рецепторных тирозинкиназ (TK) типа 1. EGFR экспрессируется в эпителиальных тканях и волосяных фолликулах, где он способствует пролиферации, дифференцировке и росту волос. Экспрессия EGFR повышена во многих солидных опухолях, где EGFR участвует в росте, пролиферации клеток, апоптозе, ангиогенезе, подвижности клеток и образовании метастазов[514]. В нормальной коже взрослого человека экспрессия EGFR высока в кератиноцитах, особенно в базальном слое эпидермиса и во внешней корневой оболочке волосяных фолликулов. EGFR играет важную роль в регулировании перехода волоса от фазы анагена к фазе катагена[515].
Ингибирование EGFR является стратегией лечения различных солидных опухолей, таких как колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи и рак поджелудочной железы[516][517].
Класс препаратов для этих целей включает в себя ингибиторы EGFR (эрлотиниб и гефитиниб) и моноклональные антитела (цетуксимаб). Их использование часто связано с возникновением дерматологических побочных эффектов, которые называются комплексом PRIDE, – папулопустулы, паронихия, нарушения регуляции роста волос, зуд, сухость. Другими кожными реакциями являются угревая сыпь, ксероз, экзема, а также изменения в структуре волос и ногтей[518].
Часто побочными эффектами ингибиторов EGFR описываются чрезмерный рост волос в периокулярной области, гирсутизм и трихомегалия. Такие симптомы обычно проходят после прекращения лечения, но в некоторых случаях могут сохраняться в течение нескольких месяцев[519]. Механизм, лежащий в основе этих изменений кожи, до конца не установлен: вероятно, ингибиторы EGFR изменяют механизмы роста и дифференцировки клеток[520]. Клинические особенности нарушений роста волос, вызванных противоопухолевой терапией, варьируются в зависимости от проводимой терапии, ее периода полувыведения, дозы, режима, пути и скорости введения, а также индивидуальных особенностей пациента[521].
Цетуксимаб
Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело человека и мыши против EGFR. Его наиболее частыми побочными кожными эффектами являются папулопустулезная сыпь (она развивается у 80–86 % пациентов), ксероз, экзема, трещины, гиперпигментация, изменения ногтей и волос (они возникают реже). Другими менее частыми дерматологическими проблемами могут быть небольшие афтозные язвы во рту, высыпания, похожие на себорейный дерматит, паронихия, шелушение, зуд, трихомегалия[522][523].
Изменения волос, связанные с цетуксимабом, включают в себя аномальный рост ресниц и бровей, а также нетипичный рост волос в других местах[524].
Клинические случаи
• У пациентки 43 лет после резекции аденокарциномы прямой кишки применена химиолучевая терапия. После рецидива метастазирования введена химиотерапия оксалиплатином и 5-фторурацилом, и к протоколу лечения добавлен цетуксимаб. Через три месяца после этого у пациентки появилась папулопустулезная сыпь и экзематоидные реакции на конечностях с сухой, чешуйчатой и зудящей кожей. Кроме того, постепенно развивались изменения волос и ногтей, достигающие кульминации в трихомегалии и паронихии. После 10 месяцев терапии заболевание прогрессировало, поэтому лечение EGFR было прекращено, и пациентке назначили химиотерапию второй линии по поводу метастатической колоректальной карциномы. Это привело к постепенному исчезновению всех кожных проявлений[525].
• Мужчине 66 лет после надгортанной ларингэктомии по поводу плоскоклеточного рака надгортанной области III стадии вводили цетуксимаб. После года непрерывного лечения появились аномально длинные и густые волосы, распределенные по груди. Биопсия области аномального роста волос выявила короткие вставленные волосяные фолликулы, возникшие в результате нерегулярной архитектуры кератиноцитов внутренней и внешней оболочки корня, связанной с присутствием небольшого количества лимфоцитарного воспалительного инфильтрата. Иммуногистохимический анализ показал отсутствие фосфорилированного активированного EGFR в эпидермальных кератиноцитах и очень слабое окрашивание измененных волосяных фолликулов, что свидетельствует о значительном ингибировании EGFR, достигаемом во время лечения цетуксимабом. Когда терапию цетуксимабом прекратили, через три месяца аномальный рост волос прекратился. Исчезновение чрезмерного роста волос после остановки лечения подтверждает потенциальную роль цетуксимаба в росте аномальных волос[526].
• У 69-летней женщины с метастатической порокарциномой ноги в схему лечения был добавлен цетуксимаб. В этот период наблюдался активный рост волос, ресниц и бровей. Лечение было прекращено после двух циклов из-за прогрессирования заболевания. Поддерживающая терапия сохранена. Два месяца спустя наблюдались трихомегалия бровей и ресниц и тяжелый гипертрихоз лица (борода и височные области)[527].
Примечание. Порокарцинома – опухоль из эпителия эккриновых потовых желез.
• 100-летнему мужчине провели терапию цетуксимабом в связи с развитием плоскоклеточного рака кожи головы. После трех месяцев терапии у пациента наблюдался анормальный рост волос на коже черепа в области облысения, вторичный по отношению к андрогенной алопеции (до терапии цетуксимабом у пациента было выпадение волос по мужскому типу). При обследовании обнаружены вьющиеся густые волосы от черного до серого цвета на височно-теменных областях волосистой части головы, и их возникновение связано с трихомегалией и ростом бровей. Предыдущее обследование показало наличие минимальных участков роста прямых седых волос в затылочной и височной областях. В последующие месяцы аномальный рост волос продолжался[528].
Возможное объяснение аномального роста волос заключается в той роли EGFR, которую он играет в регуляции цикла волос. EGFR является основным модулятором эпителио-мезенхимальных взаимодействий и играет важную роль в регулировании перехода из фазы анагена в фазу катагена. Индуцированное цетуксимабом ингибирование EGFR в волосяных фолликулах изменяет цикл их роста и останавливает анаген-катагеновую трансформацию. Это приводит к тому, что волосяные фолликулы остаются в фазе анагена, и волосы растут аномально[529]. Кроме того, известно, что цетуксимаб изменяет структуру кератиноцитов корневых оболочек и таким образом меняет характер роста волос. Это приводит к появлению дезориентированных и коротких волосяных фолликулов, что клинически проявляется в виде вьющихся и густых волос.
Известно о случае гипертрихоза кожи головы с ростом черных или серых волос у первоначально седого пациента после терапии цетуксимабом. Вероятно, терапия против EGFR не только вызывает видимый рост волос, но и может изменить их цвет[530]. Интересно отметить, что трихомегалия и гипертрихоз наблюдались у пациентов, которые ранее получали химиотерапию и у которых была алопеция. Вероятно, после химиотоксической алопеции волосяные фолликулы находятся в фазе неоморфогенеза, аналогичной той, которая наблюдается у плода. Возможно, блокада EGFR может оказаться полезной для лечения алопеции[531][532].
Эрлотиниб
Клинический случай. 55-летняя женщина с метастатическим раком легких получала терапию эрлотинибом – ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. Через неделю после его первоначального введения у пациентки на лице возникла характерная папулопустулезная сыпь. Три месяца спустя развились изменения волос, брови и ресницы потемнели и стали более густыми, произошла их завивка и удлинение, сопровождающаяся повышенной ломкостью (трихорексис). После первоначального ответа на лечение опухоль у пациентки прогрессировала, и лечение эрлотинибом было прекращено. Через три месяца после этого изменения волос прекратились[533].
Терапия циклоспорином
Одной из причин приобретенного генерализованного гипертрихоза является прием некоторых лекарств, наиболее частыми из которых бывают фенитоин, циклоспорин и миноксидил.
Циклоспорин – это иммунодепрессивный ингибитор кальциневрина, механизм действия которого заключается в селективном подавлении функции вспомогательных Т-лимфоцитов (CD4+) и, следовательно, блокировке выработки интерлейкинов, особенно IL-2. Он широко используется в дерматологии для лечение псориаза и атопического дерматита, а также в других областях медицины, например, для лечения стероидно-резистентного нефротического синдрома. Среди его основных побочных эффектов следует назвать гипертрихоз, гиперплазию десен и повышенную частоту кожных новообразований и инфекций. Циклоспорин индуцирует фазу анагена и ингибирует фазу катагена волосяного фолликула и стимулирует рост волос за счет пролиферации матричных клеток.
Клинический случай. Шестилетняя пациентка с нефротическим синдромом в течение пяти лет принимала циклоспорин. Из-за обострения протеинурии его доза была увеличена. Через три месяца у ребенка появилось увеличение терминальных волосков на лице, туловище, конечностях и трихомегалия. Гормональный фон отклонений не выявил. Гипотеза гирсутизма была отвергнута клиническими и лабораторными исследованиями. Изменений глаз и полости рта не было, нервно-психомоторное развитие у ребенка было нормальным, однако сывороточный уровень циклоспорина был повышен. Эти данные позволили поставить диагноз приобретенного генерализованного гипертрихоза, связанного с приемом циклоспорина[534].
Влияние тестостерона
Тестостерон для местного применения широко используется в качестве заместительной терапии. Всасывание тестостерона через кожу может привести к гирсутизму.
Клинический случай. 66-летняя женщина ежедневно наносила гель тестостерона правой рукой на плечо мужа, который страдал гипоандрогенией, вторичной по отношению к лучевой терапии множественной миеломы. При осмотре у нее был локализованный гипертрихоз на правом предплечье, связанный с экзематозной сыпью. Гормональный профиль, включая уровень свободного тестостерона, был нормальным. Рост ее волос вернулся к норме, когда ее партнер переключился на использование инъекционного тестостерона. Эта временная взаимосвязь между нанесением геля и обнаружением локализованного гипертрихоза с нормальным гормональным профилем предполагает, что нанесение тестостерона было причинным фактором избыточного роста волос[535].