Почему андрогены, нормальные физиологические гормоны организма человека, вдруг начинают оказывать патологическое воздействие на волосы на голове? Характерно, что у лысеющих людей уровни тестостерона и ДГТ обычно не превышают нормы. В настоящее время считается, что свое негативное действие они оказывают на клетки фолликула из-за повышенной активности их рецепторов и фермента, преобразующего тестостерон в более мощный ДГТ. А у женщин антиандрогенное действие ввозникает из-за пониженной активности фермента ароматазы, которая превращает тестостерон в женский гормон эстрадиол. Как показали исследования, у женщин с алопецией уровень ароматазы в зонах облысения на голове был значительно снижен по сравнению с теми областями головы, где волосы росли нормально. При этом у мужчин ароматаза еще менее активна, чем у женщин. Это, по мнению исследователей, частично объясняет то, почему женщины не так сильно подвержены андрогенной алопеции, как мужчины[545].
Почему же рецепторы андрогенов и ферменты, связанные с их производством, вдруг изменяют свою активность, приводя к облысению? В настоящее время считается, что не последняя роль в этом принадлежит генетической предрасположенности. Наследственность играет немалую роль в развитии облысения: если кто-то из членов вашей семьи преждевременно и сильно растерял свои волосы, то у вас, скорее всего, будет повышенный риск развития алопеции[546][547].
В 2003 году американские исследователи из Вашингтонского университета провели сравнительное исследование, в котором оценивали облысение у 476 монозиготных и 408 дизиготных мужчин-близнецов в возрасте от 25 до 36 лет. Монозиготные близнецы – это дети, развившиеся из одной яйцеклетки и имеющие идентичный геном. Дизиготные близнецы получаются из двух яйцеклеток своей матери, поэтому имеют уже разные геномы, и внешне они могут сильно различаться. Так вот, исследование показало, что у монозиготных близнецов развивающаяся у обоих алопеция встречалась в два раза чаще, чем у дизиготных. У вторых, напротив, один из близнецов мог облысеть, а другой при этом мог остаться с волосами. Это указывает на важную роль генетики в облысении[548].
Однонуклеотидный полиморфизм в первом экзоне гена AR (кодирующего рецептор андрогенов) под названием STUL достоверно связан с облысением. Этот генетический вариант, повышающий активность AR в клетках волосяных фолликулов, встречается у 98 % мужчин с преждевременным облысением. Еще одна генетическая особенность гена рецептора андрогенов связана с его характерной областью, содержащей тринуклеотидные повторы CAG (цитозин-аденин-гуанин). Как показали исследования, при алопеции как у мужчин, так и у женщин уменьшение числа повторов CAG в гене AR увеличивает риск облысения. На основе анализа этих повторов был даже разработан генетический тест, указывающий на повышенный или пониженный риск развития алопеции. Удивительно то, что ген AR находится на Х-хромосоме, которую мужчины наследуют от своих матерей, но как тогда сыновья получают наследственную предрасположенность к алопеции от своих рано полысевших отцов, остается не совсем понятно[549][550].
Для женщин с алопецией, как показали исследования, характерен однонуклеотидный полиморфизм (rs4646) в гене CYP19A1, кодирующем фермент ароматазу, – она, как мы помним, оказывает антиандрогенное действие, превращая тестостерон в эстрадиол[551].
Но в процессах, связанных с потерей волос, генетика решает далеко не все. Это показали два исследования, проведенные в 2009–2011 годах американскими учеными. В этих исследованиях приняли участие однояйцевые близнецы (92 мужчин и 98 женщин-близнецов). Оказалось, что, кроме генетики, сильными факторами, связанными с облысением, выступали гормональный фон, стресс, гипертония, диабет, курение, чрезмерное употребление алкоголя, длительное нахождение на солнце, нестабильная личная жизнь (много браков) и, как это ни удивительно, чрезмерно высокая физическая активность. Выходит, что человек своим образом жизни может ускорить или, наоборот, отсрочить процессы, связанные с алопецией[552][553].
В 2021 году были опубликованы результаты исследования 1507 мужчин-студентов в возрасте от 18 до 30 лет. 20 % участников этого исследования уже начинали лысеть. Взаимосвязь с облысением показали семейная история алопеции (генетика), а также нездоровое питание (много красного мяса, мало фруктов и овощей) и курение[554].
Воспаление, окислительный стресс и алопеция
Кроме гормонально-генетической составляющей, преждевременная потеря волос имеет сильную связь с воспалительными и фиброзными процессами. Как показывают исследования, хроническое воспаление на уровне фолликула является общей характерной чертой для всех типов выпадения волос, в том числе и для самого распространенного – андрогенетической алопеции. В связи с этим иммунология фолликулов стала темой многих исследований. В настоящее время уже становится понятно, что как в нормальной, так и патологической физиологии фолликула участвуют множественные иммунные пути.
Внутри волосяного фолликула многочисленные цитокины (сигнальные иммунные белки), факторы роста и транскрипции сигнализируют фолликулу о переходе из одной фазы в другую. Они играют важную роль в регенерации и обновлении структур фолликула. При микровоспалении, характерном для потери волос при андрогенной алопеции, происходит избыточная продукция провоспалительных цитокинов, таких как как IL-1 и TNF-a. Они стимулируют производство активных форм кислорода (АФК), повреждающих клетки фолликула, гибель клеток и распространение воспалительных процессов. Кроме этого, эти цитокины вызывают нарушение нормальной смены фаз фолликула, что приводит к укорочению фазы роста – анагена – и преждевременному вступлению в фазу регресса – катагена[555][556].
Вирусы, бактерии и грибки на коже головы и внутри волосяных фолликулов также генерируют АФК, способствуя возникновению в фолликулах окислительного стресса и воспаления, а также дальнейшему нарушению цикла волос и их выпадению. Как показывают исследования, микроорганизмы, как комменсальные (то есть обычные для нашего организма), так и патогенные, способны проникать далеко вглубь (по масштабам микроорганизмов) тела и размножаться там, образуя целые сообщества в виде биопленок. В 2013 году американские и китайские исследователи в журнале Nature Communications рассказали о микробах, проникавших в глубокие слои кожи (между дермой и жировой клетчаткой), которые ранее считались стерильными[557].
Точно так же микробы могут заселять и волосяные фолликулы. Нормальные микробные сообщества под воздействием различных факторов, как внешних, так и внутренних, могут менять свой состав в сторону преобладания патогенных бактерий. Они уже, в свою очередь, будут стимулировать окислительный стресс, воспаление и потерю волос. Примером этого является Staphylococcus aureus – широко известная бактерия, заражение которой сегодня встречается часто и трудно поддается лечению из-за ее устойчивости к антибиотикам. В статье 2021 года ученые описали, как Staphylococcus aureus проникали внутрь волосяного фолликула, используя для этого липазы – специализированные ферменты, разрушающие жиры. Бактерии использовали их, чтобы разрушить скопление кожного сала, закрывающее вход внутрь фолликула[558][559].
Еще одна бактерия, обнаруженная в фолликулах, Cutibacterium acnes, продуцирует короткоцепочечные жирные кислоты путем ферментации липидов кожного сала. Это стимулирует иммунную систему хозяина и приводит к воспалительным реакциям[560].
Кроме других факторов, устойчивый и хронический стресс тоже может привести к фолликулярному воспалению и нарушению нормальной физиологии фолликулов. Это происходит из-за таких эндокринных и нейроиммунных медиаторов, как кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), кортизол, фактор роста нервов (NGF) и нейропептид под названием «субстанция Р» (SP). Все они имеют свои рецепторы в клетках фолликула, которые активно реагируют на них запуском сигнальных путей. Как было рассказано выше, и КРГ, и кортизол при стрессе действуют на рост волос угнетающе. Кроме этого, исследования показали, что психоэмоциональный стресс вызывает высвобождение NGF и SP (также стимулирующих фазу регресса, катаген) из нервных волокон, окружающих фолликулы. Это, в свою очередь, приводит к активации иммунных тучных клеток, которые инициируют воспаление, высвобождая множество провоспалительных факторов, например, гистамина и TNF-a, еще больше усиливающих воспаление, образование АФК и вызывающих раннее начало катагена с остановкой роста волос[561][562][563].
Обнаружено, что SP активирует фолликулярную экспрессию генов, кодирующих иммунные белки HLA, принадлежащие к группе главного комплекса гистосовместимости. Они связаны с воспалением, нейродегенерацией и диабетом и обычно подавляются волосяными фолликулами в рамках так называемой иммунной привилегии (immune privilege, IP). IP – довольно редкое явление для нашего организма, оно встречается лишь в некоторых тканях (в глазах, плаценте и плоде, семенниках, волосяных фолликулах). IP значительно снижает иммунный ответ в этих тканях. Фолликул как один из немногих органов (а это мини-орган!) с IP показывает этим эволюционную важность присутствия в нем механизмов для предотвращения запуска как врожденных, так и адаптивных иммунных ответов.