Но все может поменяться из-за длительного стресса: в этом случае происходит отмена IP, что делает фолликул открытым и незащищенным для активации воспалительных каскадов и последующего выпадения волос[564].
Кроме циркулирующих, вырабатываемых организмом системно гормонов стресса (АКТГ, КРГ и кортизола), на фолликулы могут воздействовать эти же гормоны, произведенные локально самими фолликулами. Во время чрезмерного стресса системный КРГ связывается с рецепторами на фолликуле и стимулирует его внутреннюю гормональную ось для местного производства АКТГ, кортизола и КРГ. Это, в свою очередь, приводит к еще большей стимуляции иммунных тучных клеток, к воспалению и апоптозу фолликулярных клеток. В дополнение к этому повышенные уровни кортизола нарушают функции других важных гормонов, связанных с регуляцией цикла волос, например, тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы, необходимых для правильного функционирования и активации стволовых клеток волосяного фолликула[565][566][567].
Завершая рассказ об участии воспаления в облысении, следует отметить, что многочисленные гистохимические, ультраструктурные и иммуногистохимические исследования продемонстрировали присутствие фолликулярного микровоспаления при облысении как у мужчин, так и у женщин. Оно проявляется в виде инфильтрации лимфоцитов, активации тучных клеток и обнаружении скоплений иммуноглобулинов[568].
Гравитация и облысение
Рассказывая об алопеции, невозможно не упомянуть об одной очень оригинальной гипотезе возникновения облысения, которую выдвинул несколько лет назад Е. Устунер. В своей работе он обратил внимание на несколько слабых мест в общепринятом объяснении механизмов андрогенной алопеции, связанных с так называемым «андрогенным парадоксом», о котором было рассказано выше.
В настоящее время известно, что активность фермента 5-альфа-редуктазы, который превращает тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ), растет при облысении. Уровень самого ДГТ и его рецепторов в клетках волосяных фолликулов также увеличивается, при этом уровни системных андрогенов остаются в норме. Блокирование же превращения тестостерона в ДГТ замедляет прогрессирование AГA.
Основываясь на этих выводах, гормон ДГТ, как было описано выше, считается ответственным за нарушение нормального цикла и миниатюризацию волосяных фолликулов при AГA. Но это предположение и порождает тот самый парадокс, когда одни и те же гормоны, тестостерон и ДГТ, по-разному действуют на волосяные фолликулы, в одних случаях вызывая рост волос и превращая маленькие пушковые волосы в длинные терминальные, а в других, наоборот, подавляя рост волос и заменяя длинные волосы пушковыми.
Как метко выразился в своей работе «Андрогены и рост человеческих волос» еще один исследователь волос, В. Рандалл, это все выглядит очень странно: «Неясно, как один тип циркулирующего гормона оказывает такое противоположное действие на отдельную ткань в зависимости от участка тела. Один только этот биологический парадокс делает действие андрогенов в волосяных фолликулах очень интригующим»[569].
Чтобы как-то сгладить этот парадокс, учеными была введена концепция андроген-зависимых и андроген-независимых волосяных фолликулов. При этом, как отмечает Е. Устунер, возникает закономерный вопрос, заслуживающий внимания. Концепция андроген-зависимых и андроген-независимых волосяных фолликулов рассматривает всю кожу головы как единый участок тела. Волосы на коже головы считаются андроген-независимыми, потому что они растут без влияния андрогенов, в отличие от подмышечных и лобковых волос. Тем не менее эта концепция невольно делит кожу головы на два участка: чувствительную и нечувствительную к андрогенам, поскольку в одних местах на голове волосы выпадают под действием андрогенов, а в других – нет. Все это, вместе взятое, вызывает некоторые сомнения в правильности такой концепции.
ДГТ считается андрогеном, который связывается с рецепторами андрогенов и вызывает миниатюризацию фолликулов. Кроме прочего, этот вывод был основан на обнаружении повышенного уровня ДГТ в зонах облысения на голове по сравнению с нормальными участками волос. Если это так, утверждает Е. Устунер, то миниатюризацию фолликулов при АГА нельзя рассматривать только как вопрос чувствительности к андрогенам, ведь количество андрогенов оказывается почему-то неодинаковым в так называемой нечувствительной к андрогенам области на коже головы.
По мнению автора, концепция чувствительности к андрогенам не только неуместна для объяснения роли андрогенов в AГA, но и может вводить в заблуждение, потому что в этом случае игнорируется несколько важных вопросов, а именно: почему повышается активность ДГТ (или фермента 5-альфа-редуктазы) при облысении головы? Как ДГТ вызывает выпадение волос, в то время как для него характерен прямо противоположный эффект? Почему облысение (или повышение уровня ДГТ) обычно происходит только в верхней части головы, не затрагивая области по бокам?
Действующая принятая гипотеза возникновения АГА пока не в состоянии ответить на все эти вопросы, однако в некоторой степени это может сделать предложенная новая теория, ключевую роль в которой автор отводит силам гравитации.
Е. Устунер обратил внимание на то, что фолликулы (по своей форме напоминающие мешочки или луковицы) расположены под кожей, прижимаясь к костям черепа. Когда организм молод и здоров, у него есть своеобразная амортизационная прокладка, не позволяющая коже сильно прижимать фолликулы, – это подкожная жировая клетчатка и гидратированная (то есть содержащая много молекул воды) дерма. С возрастом эта прокладка истончается и теряет свои смягчающие свойства.
Известно, что гидратация дермы снижается из-за уменьшения содержания в ней гиалуроновой кислоты, связывающей молекулы воды. Точно так же при старении истончается и подкожно-жировая клетчатка. Другой фактор, который вызывает истончение подкожной жировой ткани намного быстрее, чем старение, – это тестостерон. С наступлением половой зрелости у мужчин подкожно-жировая клетчатка начинает уменьшаться из-за повышения уровня тестостерона. У женщин гормон эстроген защищает амортизирующие ткани до наступления менопаузы. Снижение подкожно-жировой клетчатки, вызванное тестостероном, в этот период у женщин обычно не происходит. Это может частично объяснять тот факт, почему алопеция редко встречается у женщин и более распространена в пожилом возрасте.
По мере того как смягчающая «подушка» истончается, волосяному фолликулу необходимо бороться с более высоким давлением на него кожи для достижения своего конечного размера после уменьшения в фазе катагена. Для ускорения роста требуется больше андрогенов. Это местная потребность, и существует механизм для локального усиления эффекта андрогенов без повышения их системных уровней. Активность фермента 5-альфа-редуктазы увеличивается в области фолликулов, и он преобразует больше тестостерона в ДГТ, который в несколько раз активнее, чем тестостерон. При этом повышенный уровень ДГТ вызывает еще большее истончение подкожной жировой ткани вокруг волосяного фолликула. Это формирует порочный круг: сжимаемый фолликул требует для своего роста больше андрогенов, которые еще сильнее уменьшат амортизационную прокладку и вызовут еще большее сжатие фолликула.
В итоге волосяной фолликул не может вырасти до своего полного размера и становится все меньше и меньше с каждым циклом вместе с увеличением давления на него кожи. Происходит характерная для андрогенной алопеции миниатюризация волосяного фолликула, превращение нормальных волос в пушковые и их выпадение. Если давление, создаваемое весом кожи головы, вызывает потерю волос при АГА, как утверждает теория, то волосы на макушке головы должны выпадать в первую очередь. Именно это и происходит.
Несмотря на всю кажущуюся логичность новой теории облысения, ее автор признается, что она была встречена научным сообществом скептически: «С момента своего появления новая теория вызвала заметный скептицизм и сопротивление. Возможно, единственный недостаток теории – упрощение очень сложной задачи. АГА – одна из самых больших и сложных проблем человечества. На протяжении всей истории она затронула очень много людей и стала большой и разрушительной проблемой. Трудно сразу принять какой-нибудь менее сложный механизм развития АГА, чем общепринятый. Однако все природные явления, которые кажутся сложными, выглядят проще, если рассматривать их с правильной точки зрения»[570].
Что характерно, другие исследования частично подтверждают эту «гравитационную» гипотезу. Напирмер, была описана роль механического стресса в возникновении АГА. Ключевую роль в этих процессах играет трансформирующий фактор роста β-1 (TGFβ-1). Он, как было упомянуто раньше, связан с апоптозом клеток фолликула и подавлением его роста, который, как считается, играет фундаментальную роль в патогенезе АГА. Повышенная экспрессия TGFβ-1 в клетках дермального сосочка стимулируется андрогенами.
Как выяснила команда японских исследователей, повышенная чувствительность к андрогенам клеток дермального сосочка регулируется коактиватором рецептора андрогена Hic-5/ARA55 – это белок, связанный с фокальной адгезией и принадлежащий к семейству паксиллинов. Его активация вместе с рецептором андрогенов и ДГТ повышает экспрессию гена TGFβ-1. Что примечательно, стимулом, который может изменить неактивный статус Hic-5, выступает деформация цитоскелета клеток под действием физических сил. Получается, что механическая стимуляция под воздействием кожи и мышц головы может способствовать повышенной активности молекулярных сигналов, связанных с TGFβ-1 и участвующих в развитии облысения. Кроме упомянутой гравитации, напряжение затылочно-лобной мышцы, вызванное стрессовыми состояниями и другими факторами, также может влиять на эти процессы.